Trupi juaj ka lloje të ndryshme të qelizave të bardha të gjakut. Një lloj, limfociti , vjen në dy lloje kryesore: qeliza B dhe qeliza T. Këtu, në kontekstin e trajtimit të kancerit, ne jemi kryesisht të shqetësuar me atë lloj të dytë, qelizën T.
Pra, çfarë është terapia me T-qelizat e receptorit të antigjenit kimer (CAR)? Shkurtimisht, kjo është një terapi koherente që gjenetikisht programon qelizat T tuaj për të qenë më mirë në njohjen dhe sulmimin e kancerit brenda.
Është një nga llojet e shumta të imunoterapisë që po hulumtohen. Nëse jeni të interesuar për bioteknologjinë prapa këtij lloji të terapisë, një shpjegim më të hollësishëm se si funksionon terapia me qeliza T-qelizore, ofrojnë këtë perspektivë.
Këtu, fokusi është në këto "terapi të gjalla" dhe trajtime të tjera të ngjashme që punojnë nëpërmjet T-qelizave - "ushtarët e sistemit imunitar" të trupit tuaj - për të luftuar kancerin duke njohur dhe sulmuar qelizat tumorale. Disa terapi të kancerit që përdorin qelizat T të trupit tuaj tashmë janë miratuar dhe të tjerët pritet të ndjekin shumë shpejt.
Duke hapur rrugën me trajtime të imunitetit
Tinkering me sistemin imunitar të trupit tuaj në përpjekje për të luftuar kancerin nuk është krejtësisht e re. Në fakt, ekzistojnë shembuj të terapive të tilla (që fokusohen në përgjigjen ndaj qelizave T) që kanë marrë miratimin e FDA-së: sipuleucel-T, ipilimumab dhe blinatumomab, për shembull.
trajtim | Lloji i kancerit | Veprimi i sistemit imunitar |
Sipuleucel-T (Provenge) | Disa raste të kancerit të prostatës së avancuar |
|
Ipilimumab (Yervoy) | Disa raste të kancerit malinje të lëkurës melanoma |
|
Blinatumomab (Blincyto) | Leukimi akute limfoblastike akute (ALL) në parazitët e qelizave B të relaksuara ose refraktore në të rriturit dhe fëmijët |
|
Njëri prej tyre, sipuleucel-T, tingëllon shumë si një terapi T-qelizash e CAR, në atë që përdor qelizat imune të cilat fillimisht grumbullohen nga qarkullimi i gjakut individualisht dhe pastaj përpunohen në laborator; ata aktivizohen dhe bëhen më të përgjegjshëm ndaj qelizave tumorale, pastaj futen përsëri në gjak si terapi.
Sipuleucel-T konsiderohet si një "vaksinë autologe", ose një "imunoterapi qelizore autologe", megjithatë dhe jo një terapi T-qelizore e CAR sepse qelizat imune janë duke u trajnuar për t'u përgjigjur, në vend që të manipulohen gjenetikisht për t'iu përgjigjur qelizave tumorale .
Frenuesit e kontrollit të imunitetit të tilla si ipilimumab (lart) punojnë me mekanizmat e ndryshëm të sistemit imunitar të "aplikimit të frenave" ose "goditjes së pedalit të gazit" në sistemin imunitar të trupit, në përpjekje për të nxitur mbrojtjen tuaj imune kundër kancerit. Ipilimumab është vetëm një shembull i një ilaçi që punon në këtë mënyrë. Një shembull tjetër i një frenuesi të kontrollit të imunitetit është pembrolizumab (Keytruda), i cili synon një "kalim on-off" për qelizat T, i quajtur PD-1.
Terapitë e qelizave CAR-T: Të vërteta "Droga të gjalla"
Terapitë e CAR-T, megjithatë, janë qartësisht entiteti i tyre i veçantë. T-qelizat merren jashtë trupit tuaj, të programuar gjenetikisht për të njohur dhe vrarë më mirë qelizat tumorale dhe pastaj të ri-paraqiten si terapi e gjallë. Qelizat mund të inxhinierohen dhe rriten brenda pak 21 ditësh dhe pastaj ato futen përsëri në qarkullimin e gjakut.
Terapia e T-qelizave të CAR nuk është lloj i terapisë që do të përdoret para se të provohen trajtime të tjera - të paktën, jo aktualisht. Këto trajtime më të reja në përgjithësi dalin nga fakti fatkeq që, për pacientët me sëmundje të fazës së vonshme, trajtimet tradicionale të kancerit, duke përfshirë kirurgjinë, kimioterapinë dhe terapinë me rrezatim, shpesh ofrojnë efikasitet të kufizuar.
Pra, deri tani, terapitë e qelizave CAR-T kanë qenë në dispozicion vetëm për pacientët të cilët janë regjistruar në sprovat klinike, pasi trajtimet konsiderohen hetuese në SHBA, por kjo së shpejti mund të ndryshojë. Terapitë e CAR-T mund të bëhen të aprovuara nga FDA dhe të disponueshme jashtë testeve klinike sa më shpejt që 2017-2018.
Një listë e shkurtër e disa kandidatëve kryesorë që janë duke u zhvilluar klinikisht ndjek.
CTL019 (tisagenlecleucel) nga Novartis
CTL019 është një terazë T-qelizore me bazë CD19-receptori antigjenik (CAR).
Le të fillojmë duke shpaketuar fjalinë e mëparshme: CD19 është një molekulë në qelizat e caktuara imune të quajtura B-qeliza dhe këto qeliza mund të jenë burim i llojeve të caktuara të leukemisë dhe limfomës .
Një dozë e vetme e CTL019 ka sjellë remitime të gjata dhe ndoshta shëron (nuk e dimë akoma) tek rezultatet e pacientëve në studime të cilët kanë mbaruar nga mundësitë e trajtimit.
Këtu është një përmbytje e sëmundjeve për të cilat CTL019 është duke u konsideruar aktualisht:
- CTL019 mori FDA për zbulimin e terapisë për trajtimin e pacientëve të rritur me limfomë të madhe të qelizave B të shpërndara / refraktare (DLBCL). (Limfomat përgjithësisht kategorizohen në dy grupe themelore: Hodgkin dhe jo-Hodgkin Lloji më i zakonshëm i limfomës jo-Hodgkin është DLBCL).
- CTL019 është gjithashtu për aprovim për trajtimin e pacientëve pediatrik të relapsuar ose të pabindur dhe të rriturve të rritur me leukeminë limfoblastike akute të qelizave B (ALL).
CTL019 mori një votim unanim (10-0) të miratimit nga Komiteti Këshillëdhënës Onkologjik i FDA-së, që do të thotë se gjërat duken premtuese për miratimin e tij përfundimtar. Novartis po synon që CTL019 të aprovohet për trajtimin e qelizave të B-së të relaksuara ose të pasqyruara në pacientët pediatrik dhe të rinjtë. Leuçemia është kanceri numër një i fëmijërisë dhe ALL është forma më e zakonshme, përgjegjëse për rreth 25 për qind të kancerit të fëmijërisë. Ka lloje të ndryshme të GJITHËSISË, duke përfshirë B-cell ALL dhe T-cell ALL, dhe nëntipe brenda mund të mbajnë parashikimet e tyre.
CTL019 është aktualisht në shqyrtim prioritar dhe miratimi në kohë do ta bënte terapi e parë CAR-T të jetë në dispozicion. Trajtimi i qelizave T-CAR do të jetë i disponueshëm vetëm për numrin e vogël të fëmijëve dhe të rinjve, leuçemia e të cilëve nuk u përgjigjet kujdesit standard. Këta pacientë zakonisht kanë një prognozë të dobët, por në spitalin kryesor që teston terapi në gati një duzinë vende, 83 për qind e pacientëve shkuan në remision. Një vit më vonë, dy të tretat mbetën kështu.
Për shkak se trajtimi shkatërron jo vetëm qelizat B leukemike, por edhe varietetin e shëndetshëm, me pacientët, pacientët kanë nevojë për trajtim për t'i mbrojtur ata nga infeksioni. Ata marrin infuzione të globulinave imunë çdo disa muaj si një masë mbrojtëse.
Një nga efektet anësore më të zakonshme quhet sindromi i çlirimit të citokinës, që shkakton ethe të lartë dhe simptoma të ngjashme me atë të gripit, që në disa raste mund të jenë kaq të rrezikshme që pacienti të përfundojë në kujdes intensiv. Shqetësimi tjetër i madh është neurotoksiciteti, i cili mund të rezultojë në konfuzion të përkohshëm ose në ënjtje potencialisht tronditëse të trurit.
Për t'u përpjekur për të siguruar sigurinë e pacientit, Novartis nuk po planifikon një rollout tipik të produktit, me një drogë të shtyrë aq gjerësisht dhe agresivisht sa të jetë e mundur. Kompania në vend të kësaj do të caktojë 30 deri në 35 qendra mjekësore për të administruar trajtimin. Shumë prej tyre morën pjesë në spitalin klinik, dhe të gjithë kanë marrë trajnime të gjera.
Axicabtagene Ciloleucel nga Kite Pharma
Bazuar në Santa Monica, Kaliforni, Kite Pharma është një kompani që fokusohet në terapitë qelizore me qeliza të CAR dhe T-qelizave. Qiftja po zhvillon një terapi të T-qelizave të quajtur "axicabtagene ciloleucel", e cila aktualisht është nën shqyrtimin e prioritetit në SHBA për trajtimin e pacientëve me limfomë jo-Hodgkin agresive (NHL). Pacientët me NHL agresive refraktare përballen me një prognozë të tmerrshme me vetëm 50 për qind shans për të mbijetuar gjashtë muaj. Kjo nënvizon nevojën urgjente mjekësore për këta pacientë.
Ashtu si CTL019, edhe axolabtageni ciloleucel synon edhe antigjenin CD19, një proteinë të shprehur në sipërfaqen e qelizave të limfomave të B-qelizave dhe leukemisë. Qelizat T të pacientëve janë injektuar për të shprehur një receptor antigenik (CAR) për të synuar antigjenin CD19.
Në procesin e zhvillimit dhe aprovimit të drogës, axialabtagene ciloleucel ka një profil të ngjashëm me atë të CTL019, në atë që fokusi në malignancies që kanë një B qelizë origjinës, por B qelizë ALL nuk duket të jetë pjesë e zhvillimit të saj klinike ne kete kohe.
Këtu ndodh një përmbytje e sëmundjeve për të cilat aktualisht është duke u konsideruar aksolabtageni ciloleucel:
- Axicabtagene ciloleucel ka marrë statusin e Përcaktimit të Terapisë së Trajtimit për limfomën e madhe të qelizave B të shpërndara (DLBCL), limfomën e transformuar të folikulave (TFL) dhe limfomën primare të mediastinalit të qelizave B (PMBCL) nga FDA dhe Ndihma Prioritare e SHBA DLBCL në BE.
Pranimi si një Terapie e Përparuar nga FDA mbështetet nga të dhënat nga ZUMA-1 Faza 2 që kanë arritur fundin primar të normës së përgjigjes objektive (ORR) të regjistruar pas një infuzion të vetëm të axicabtagene ciloleucel me 82 përqind (p <0,0001). Në një ndjekje mesatare prej 8.7 muajsh, 44 për qind e pacientëve kishin një përgjigje të vazhdueshme, e cila përfshinte 39 për qind të pacientëve në përgjigje të plotë (CR).
Ngjarjet e zakonshme të padëshiruara përfshijnë sosje të qelizave të shëndetshme që luftojnë infeksionin dhe ndihmojnë gjakun që të mpikset. Si me CTL019, një nga efektet anësore më të zakonshme quhet sindromi i çlirimit të citokinës, që shkakton ethe të lartë dhe simptoma të ngjashme me atë të gripit, që në disa raste mund të jetë kaq e rrezikshme që pacienti të përfundojë në kujdes intensiv. Encefalopatia mund të rezultojë në konfuzion të përkohshëm ose në ënjtje potencialisht tronditëse të trurit. Ka pasur tre vdekje gjate gjithe procesit te regjistrimit, jo per shkak te progresit te semundjeve, nga te cilat dy ngjarje u konsideruan te lidhura me aksolabtagen ciloleucel. Përsëri, zhvillimi klinik i këtyre barnave pritet të vazhdojë me kujdes.
GoCAR-T, Kandidat për Tumoret e Ngurta nga Bellicum Pharmaceuticals
Houston, me bazë në Texas, Bellicum Pharmaceuticals, Inc., ka kandidatë të drogës që përfshijnë BPX-601 (kandidat GoCAR-T, për tumore të ngurta, të dizajnuara me kalimin e aktivizuar të iMC për të përmirësuar efikasitetin, faza I), dhe BPX-701 - kandidat TCR, për tumoret solide , të dizajnuara me kalimin e sigurisë CaspaCIDe, faza I).
Pra, çfarë do të thotë kjo? Në thelb, ky grup po punon në rafinimin e teknologjisë së qelizave T-CAR në mënyrë që të përballojë më shumë kontrollin e klinicit mbi përgjigjen e qelizave T. Qelizat GoCAR-T janë të dizajnuara që të aktivizohen plotësisht vetëm kur ekspozohen ndaj qelizave të kancerit dhe një agjent të quajtur rimiducid. Pra, në mënyrë ideale, klinicisti do të ishte në gjendje të kontrollojë shkallën e aktivizimit të qelizave CAR-T duke rregulluar orarin e administrimit rimiducid, por vrasja e qelizave do të vazhdonte të ndodhte në një mënyrë të varur nga tumori.
Kandidatë të tjerë
Juno është një kompani që tani është duke u fokusuar në JCAR017, një produkt i qelizave CAR-T që synon CD19. Juno po kërkon të marrë JCAR017 në treg që në vitin 2018 për NHL. Kompania është e lidhur me Celgene në këto përpjekje.
ZIOPHARM Oncology ka një produkt të veçantë CD19 dhe po punon në një terapi të T-qelizave specifike CD33 për leukeminë akute mieloide (AML) të relaksuar / refraktare. NantKwest është një kompani imunoterapie e përqendruar në përdorimin e qelizave të vrasjes natyrore (NK) për trajtimin e kancerit, sëmundjeve infektive dhe sëmundjeve inflamatore.
Platforma e bazuara në qeliza NK e kompanisë është projektuar për të nxitur vdekjen e qelizave kundër kancerit ose qelizave të infektuara nga tre mënyra të ndryshme të vrasjes së veprimit direkt duke përdorur qelizat NK të aktivizuara (aNK); vrasjen e ndërmjetësuar nga antitrupat duke përdorur haNKs, dhe duke synuar vrasjen e aktivizuar duke përdorur taNKs.
Një Fjalë Nga
Disa nga rezultatet e hershme nga terapia e qelizave CAR-T kanë qenë shumë emocionuese, duke ofruar terapi të reja për grupet e pacientëve që kurrë më parë nuk kishin mundësi të tilla. Megjithatë, ka pasur gjithashtu dështime dhe mjaft probleme për t'i bërë këto terapi sa më efektive që të jetë e mundur me më pak toksicitet.
Ndërsa studiuesit mësojnë më shumë për përgjigjen imune që përdoret në këto terapi dhe ndikimin në malignancat e synuara, duhet të paraqitet një tablo më e qartë e rreziqeve dhe përfitimeve.
> Burimet:
> Wang M, Yin B, Wang HY, Wang RF. Përparimet e tanishme në imunoterapinë e kancerit të qelizave T-qelizore. Imunoterapia . 2014; 6 (12): 1265-1278.
> Bhoj VG, Arhontoulis D, Wertheim G, et al. Qëndrueshmëria e qelizave të plazmës me jetëgjatësi dhe imuniteti humoral në individë që i përgjigjen terapisë me T-qelizë të drejtuar nga CD19. Gjakut. 2016; 128 (3): 360-370.
> Kite merr Rishikimin e Prioritetit të Administratës Ushqimore dhe të Barnave të SHBA për Axicabtagene Ciloleucel. http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=1028075 Qasja korrik 2017.
> Morris EC, Stauss HJ. Optimizimi i terapisë së gjenit të receptorëve të T-qelizave për malignancies hematologjike. Gjak . 2016; 127 (26): 3305-3311.
> Park JH, Geyer MB, Brentjens RJ. Terapitë e qelizave T-qelizore të targetuara me CD19 për malignance hematologjike: interpretimi i rezultateve klinike deri më sot. Gjak . 2016; 127 (26): 3312-3320.