Sindromi Li-Fraumeni, ose AFP, është një kusht gjenetik që predispozon individët në një shumëllojshmëri të kancereve të ndryshme. Njerëzit me AFP shpesh zhvillojnë këto kancere më herët në jetë sesa ato që janë tipike në popullatën e përgjithshme. Mund të ketë gjithashtu një rrezik më të madh të kancerit të dytë ose të mëvonshëm në AFP.
Sindromi u njoh fillimisht në disa familje që zhvilluan një shumëllojshmëri të gjerë të kancereve të ndryshme, sidomos sarkomave, në fillim të jetës.
Përveç kësaj, anëtarët e familjes duket se kanë më shumë gjasa të zhvillojnë kancere të shumta, të reja dhe të ndryshme gjatë gjithë jetës. Frederick Li dhe Joseph Fraumeni, Jr, ishin mjekë të cilët së pari raportuan mbi këto zbulime në vitin 1969, dhe kështu LFS mori emrin.
Pse rreziku më i lartë i kancerit?
Njerëzit me sindromin Li-Fraumeni kanë një rrezik më të lartë të kancerit, sepse ata kanë trashëguar atë që njihet si një mutacion germline në një gjen të rëndësishëm të quajtur TP53.
Një mutacion germline është një ndryshim gjenetik që ka ndodhur në vijën e germave të prindërve të prekur të individit - domethënë, një mutacion fillimisht ndodh në qelizat në vezoret ose testet që krijojnë vezë dhe spermatozoid. Mutacionet në këto qeliza janë llojet e vetme të mutacioneve që mund të kalohen direkt tek pasardhësit në kohën e konceptimit kur veza dhe spermatozoidet takohen për të formuar një zigot. Kështu, mutacionet germline do të prekin çdo qelizë në trupin e pasardhësve të rinj; në të kundërt, mutacionet somatike zhvillohen diku në një individ në një moment pas konceptimit, ose shumë, shumë më vonë, dhe ato ndikojnë në një numër të ndryshueshëm të qelizave në trup.
Mutacione kryesore germline në familjet me LFS janë ato që ndikojnë në funksionin e gjenit TP53. Në botën e hulumtimit të kancerit, geni TP53 është aq kritik saqë është quajtur "kujdestari i gjenomit".
TP53 është një gjenerues i tumorit, pra është një gjen që mbron një qelizë nga një hap në rrugën e kancerit.
Kur ky gjen mutant i tillë që nuk funksionon siç është menduar, ose në mënyrë që funksioni i tij të reduktohet në masë të madhe, qeliza mund të përparojë në kancer, shpesh në kombinim me ndryshime të tjera gjenetike. Testimi për mutacionet germline të TP53 u zhvillua së pari në vitin 1990 kur u konfirmua lidhja midis p53 dhe LFS. Që atëherë, janë zbuluar rreth 250 mutacione në të gjithë gjenin TP53 .
Një mutacion në një tjetër gjen, hCHK2, gjithashtu është shoqëruar me AFP, megjithatë, rëndësia e tij është e paqartë. HCHK2 gjen është një gaze suppressor tumor që është aktivizuar në përgjigje të dëmtimit të ADN-së. Vetëm një numër i vogël i familjeve mbartin këtë mutacion, dhe ata që preken kanë një gamë të ngjashme të malignancave si ato me mutacione TP53.
Sa i lartë është rreziku?
Është vlerësuar se, në përgjithësi, një person me AFP ka një shans 50 për qind të zhvillimit të kancerit në moshën 40 vjeç dhe sa më shumë që është 90 për qind nga 60 vjeç. Nëse keni AFP, rreziku juaj individual varet pjesërisht nëse jeni mashkull apo femër, me femrat që në përgjithësi kanë një rrezik më të madh se meshkujt.
Nëse shikoni rrezikun e jetës së kancerit në meshkuj dhe femra me AFP në moshën 50 vjeç, atëherë rreziku i zhvillimit të kancerit ndalet si më poshtë: 93 për qind për gratë dhe 68 për qind për meshkujt.
Nëse ata zhvillojnë kancer, gratë gjithashtu tentojnë të zhvillojnë atë kancer në një moshë më të hershme: 29 vjet, mesatarisht, kundrejt 40 vjet në meshkuj.
Rreziku më i lartë tek femrat është kryesisht për shkak të kancerit të gjirit të hershëm, sipas studimit të Mai dhe kolegëve. Këta studiues gjetën gjithashtu se në mesin e grave që testuan pozitivisht për mutacione TP53, kanceri i gjirit ishte shumë më i zakonshëm nga maligniteti. Incidenca kumulative e kancerit të gjirit ishte rreth 85 për qind në moshën 60 vjeçare. Në të njëjtin studim, rreziku i kancerit të gjirit u rrit ndjeshëm gjatë 20 vjetëve të gruas, duke konfirmuar se shfaqja e kancerit të gjirit që fillon në moshën 20 vjeçare është një praktikë e mirë në gratë me AFP.
Ky nivel i rrezikut për mutacione TP53 është i krahasueshëm me atë të parë tek femrat me mutacione germline në BRCA1 dhe BRCA2-këto gjene u rritën me rëndësi me raportimin popullor për testimin gjenetik të BRCA1 / 2 mutacioneve dhe mastectomies parandaluese (nga të famshëm si Angelina Jolie).
Cilat janë kanceret kryesore të përfshira?
Çdo kancer mund të zhvillohet në çdo individ në çdo kohë. Megjithatë, njerëzit me AFP janë të njohur të kenë diagnoza të hershme të kancerit dhe rrezik të lartë gjatë jetës për disa lloje "thelbësore" të kancerit, përfshirë këtu:
- Osteosarkoma - lloji më i zakonshëm i kancerit që fillon në eshtra
- Sarkoma me indet e buta - një lloj kanceri që zhvillohet nga indet e caktuara, si yndyra, muskujt, nervat, indet fijor, enët e gjakut ose indet e thella të lëkurës
- Kanceri i hershëm i kancerit të gjirit
- Tumoret e trurit
- Leukimi - një kancer i qelizave që formojnë gjakun
- Karcinoma veshkale kortikale - kanceri i korteksit adrenal, i cili është shtresa e jashtme e gjëndrave të veshkave. Sëmundjet e veshkave gjenden në krye të veshkave dhe luajnë një rol të rëndësishëm në funksione të ndryshme hormonale.
Në një studim të vitit 1997 nga Kleihues, sarkoma më e zakonshme e identifikuar në AFP ishte osteosarkoma, që korrespondon me 12.6 përqind të rasteve, pasuar nga tumoret e trurit (12 përqind) dhe sarkomat e indeve të buta (11.6 përqind). Nga sarkomat e indeve të buta, rabdomiosarkome (RMS) janë më të identifikuara. Sarkoma të tjera më pak të shpeshta të raportuara përfshijnë fibrosarkomat (të cilat nuk konsiderohen më si një entitet i vërtetë), fibroxantomi atipike, leiomiosarkome, liposarkome orbitalë, sarkoma të qelizave të indeve dhe sarkoma të padiferencuara pleomorfe. Neoplazmat hematologjike ose kanceri i gjakut (si leuçemia akute limfoblastike dhe limfoma e Hodgkin) dhe karcinoma adrenokortike ndodhën në një frekuencë prej 4.2 dhe 3.6 përqind.
Ndërsa janë identifikuar më shumë familje me mutacione gjenetike tipike të AFP-së, shumë kancere kanë qenë të implikuara.
Spektri i kancerit AFP është zgjeruar për të përfshirë melanoma, mushkëritë, traktin gastrointestinal, tiroide, ovarian dhe kanceret e tjera.
Bazuar në vlerësimet tradicionale, rreziku i zhvillimit të sarkomës së indeve të buta dhe kancerit të trurit duket të jetë më i madh në fëmijëri, ndërsa rreziku i osteosarkomës mund të jetë më i lartë gjatë adoleshencës dhe rreziku i kancerit të gjirit femëror rritet ndjeshëm rreth moshës 20 dhe vazhdon në moshë më të vjetër moshën e rritur. Megjithatë, këto statistika mund të ndryshojnë, meqë praktikat e testimit për gjenet e predispozicionit të kancerit janë duke u zhvilluar.
Si përcaktohet Sindromi Li-Fraumeni?
Ka kritere dhe përkufizime të ndryshme për këtë sindrom. Disa janë më gjithëpërfshirëse se të tjerët. LFS klasike është përkufizimi më kufizues, pasi kërkon një diagnozë të sarkomës para moshës 45 vjeç, ndërsa përkufizimet e mëvonshme si kriteret e Chompret u përpoqën të fluturojnë në zhvillimin e njohurive shkencore për llojet e tumorit dhe për moshat në diagnozë.
Kriteret klasike të AFP-së:
- Ju jeni diagnostikuar me sarkomë (një lloj kanceri që përfshin qelizat e muskujve / skeletit / nyjeve / yndyrë origjinës) para moshës 45 vjeç dhe
- Një i afërm i shkallës së parë (prindi, vëlla apo fëmija) me ndonjë kancer të diagnostikuar para moshës 45 vjeç dhe
- Një tjetër i afërm i parë ose i dytë (përfshin hallat, xhaxhallarët dhe më shumë) me çdo kancer të diagnostikuar para moshës 45 vjeç ose një sarkomë të diagnostikuar në çdo moshë.
Li-Fraumeni-si (LFL) kritere:
- Kriteret e LFL hedhin një rrjet më të gjerë për të përfshirë lloje të tjera të kancerit dhe përfshijnë disa të afërm të diagnostikuar pas moshës 45 vjeç dhe ekzistojnë dy përkufizime të ndryshme në përdorim:
- Përcaktimi i betonit: Ju jeni diagnostikuar me ndonjë kancer fëmijëror ose sarkomë, tumor të trurit ose karcinoma adrenokortike të diagnostikuar para moshës 45 vjeç dhe një të afërm të shkallës së parë ose të dytë me një kancer tipik Li-Fraumeni (sarkoma, kancer i gjirit, tumor i trurit, adrenokortik karcinomë ose leuçemi) në çdo moshë dhe një të afërm të shkallës së parë ose të dytë me ndonjë kancer para moshës 60 vjeç.
- Përkufizimi i enëve: Ju keni 2 të afërm të shkallës së parë ose të dytë me malignancies lidhur me Li-Fraumeni (sarkoma, kanceri i gjirit, tumori i trurit, leuçemia, tumori adrenokortik, melanoma, kanceri i prostatës, kanceri pankreatik) në çdo moshë.
Kriteret e Chompret:
- Ju keni një tumor që i përkasin spektrit të tumorit Li-Fraumeni (sarkoma e indeve të buta, osteosarkoma, kanceri i gjirit premenopauzës, tumori i trurit, kanceri adrenokortik, leukimi, ose kanceri i mushkërive broncoalveolar) para moshës 46 vjeç dhe të paktën një herë, (me përjashtim të kancerit të gjirit, nëse keni kancer të gjirit) para moshës 56 vjeç ose me tumore të shumta ose
- Ju keni tumore të shumëfishta (përveç tumoreve të shumëfishta të gjirit), 2 prej të cilave i përkasin spektrit tumor Li-Fraumeni dhe i pari i të cilave ka ndodhur para moshës 46 vjeç ose
- Ju jeni diagnostikuar me tumor adrenocortical ose me tumor choroid pleksus, pavarësisht nga historia e familjes.
Sipas rishikimit të AFP-së nga Schneider dhe kolegët, të paktën 70 për qind e individëve të diagnostikuar klinikisht (dmth., Duke përdorur përkufizime të tilla si ato më sipër) kanë një mutacion të dëmtuar germline të identifikueshëm në TP53 gjenet suppressor tumor.
Menaxhimi i kancerit
Nëse një individ me AFP zhvillon kancerin, rekomandohet trajtimi rutinë i kancerit, me përjashtim të kancerit të gjirit, në të cilin rekomandohet mastectomia, më tepër se lumpectomi, me qëllim që të zvogëlohen rreziqet e një kanceri të dytë të gjirit dhe gjithashtu për të shmangur terapinë me rrezatim.
Ata me AFP këshillohen që të shmangin terapinë e rrezatimit sa herë që të jetë e mundur në mënyrë që të kufizohet rreziku për malignancat e shkaktuara nga rrezatimi dytësor. Sidoqoftë, kur rrezatimi konsiderohet mjekësisht i nevojshëm për të përmirësuar shanset e mbijetesës nga një malignitet i caktuar, mund të përdoret në diskrecionin e mjekut dhe pacientit.
Shqyrtimi dhe mbikëqyrja
Ka pasur një thirrje në rritje për ekspertë për të formuar një konsensus rreth mënyrës se si familjet me FLS duhet të shfaqen dhe të kujdesen. Për fat të keq, ndërsa shkenca po zhvillohet me shpejtësi, ende nuk ekziston një konsensus i tillë në të gjitha fushat.
Frekuenca e mutacioneve të dëmshme TP53 në popullatën e përgjithshme është e panjohur dhe frekuenca e vërtetë e FLS është e panjohur. Vlerësimet ndryshojnë midis 1 në 5,000 dhe 1 në 20,000. Ndërsa më shumë familje i nënshtrohen testimit TP53, prevalenca e vërtetë e AFP-së mund të bëhet më e qartë.
Adresimi i rrezikut të kancerit të gjirit
Në Shtetet e Bashkuara, Udhëzimet e Rrjetit Gjithëpërfshirës të Kancerit Kombëtar (NCCN) rekomandojnë MRI vjetor të gjirit për moshat 20-29 vjeç dhe MRI dhe mamografi vjetore prej 30 deri në 75 vjet. Në Australi, udhëzimet kombëtare rekomandojnë që mastectomia dypalëshe të ofrohet, përndryshe rekomandohet MRI gjinor vjetor prej 20 deri në 50 vjet. Schon dhe kolegët rekomandojnë që alternativa për zvogëlimin e rrezikut të mastectomisë dypalëshe ose për shqyrtimin e gjirit duhet të konsiderohet në gratë pa kancer me një mutacion në gjenin TP53 .
Rekomandimet e NCCN
Bazuar në gjetjen që rreziku i kancerit të gjirit rritet ndjeshëm pas dekadës së dytë, rekomandimet kanë përfshirë se mastectomia dypalëshe duhet të konsiderohet nga 20 vjeç. Kancerin e gjirit vjetor rrezikon majat rreth moshës 40-45 vjeç dhe pastaj zvogëlohet, kështu që mastectomia dypalëshe është më pak gjasa për të përfituar gratë mbi 60 vjet.
- Vetëdija e gjirit, duke filluar në moshën 18 vjeçare, me vetë-ekzaminim periodik dhe të qëndrueshëm të gjirit.
- Ekzaminimi i gjirit klinik, çdo 6-12 muaj, duke filluar nga mosha 20 vjeçare
- Mosha 20-29 vjeç, gjykim vjetor MRI me kontrast
- Mosha 30-75 vjeç, gjykim vjetor MRI me kontrast dhe mamografi me konsiderimin e Tomosynthesis
- Mosha> 75 vjeç, menaxhimi duhet të konsiderohet në baza individuale.
- Për gratë me mutacion TP53 që trajtohen për kancerin e gjirit dhe që nuk kanë pasur mastectominë dypalëshe, shfaqja me MRI gjinore dhe mamografi vjetore duhet të vazhdojë siç përshkruhet më sipër.
- Kur të diskutohet opsioni i mastectomisë për zvogëlimin e rrezikut, duhet të ketë këshilla lidhur me shkallën e mbrojtjes, shkallën e rrezikut të kancerit të moshës specifike, mundësive të rindërtimit dhe rreziqeve konkurruese të kancereve të tjera. Në diskutime të tilla duhet të përfshihen aspektet psikosociale, shoqërore dhe cilësinë e jetës së nënshtrimit të mastectomisë për zvogëlimin e rrezikut.
Adresimi i rrezikut të kancerit të tjera
Rekomandimet e NCCN
- Provim fizik gjithëpërfshirës duke përfshirë ekzaminimin neurologjik me një indeks të lartë dyshimi për kancer të rrallë dhe malignancies dytë në të mbijetuarit e kancerit çdo 6-12 muaj.
- Colonoscopy dhe endoscopy sipërme çdo 2-5 vjet duke filluar në moshën 25 vjeç ose 5 vjet para kancerit të zorrës së trashë më të hershme në familje (cilado që vjen së pari).
- Ekzaminimi dermatologjik vjetor duke filluar nga 18 vjet.
- MRI gjate gjithë trupit
- MRI e trurit vjetor mund të kryhet si pjesë e tërë MRI e trupit ose si një provim i veçantë.
Forma të tjera të Kontrollit dhe Mbikëqyrjes
Ekziston një test pilot i tomografisë së emitimit të pozitronit (FDG-PET) / skanime CT në të rriturit me AFP që zbuluan tumoret në tre nga 15 individë. Këto skanime PET-CT, megjithëse të mëdha për gjetjen e tumoreve të caktuara, gjithashtu rrisin ekspozimin e rrezatimit çdo herë që ato bëhen dhe kështu kjo metodë e skanimit është ndërprerë dhe është zhvendosur në MRI të tërë trupit për të rriturit me variante të dëmshme TP53 .
Disa grupe kërkimore kanë filluar të përdorin një program intensiv të shqyrtimit duke përfshirë MRI të shpejtë të të gjithë trupit, MRI të trurit, ekzaminim të ultrazërit të barkut dhe teste laboratorike të funksionit kortikal të veshkave. Ky lloj programi survejimi mund të përmirësojë mbijetesën e njerëzve me AFP duke zbuluar tumoret para se të ketë ndonjë simptomë, por nevojiten më shumë studime për të treguar se ky regjim punon në të rriturit dhe fëmijët me AFP.
Individët me AFP janë pyetur për qëndrimet e tyre ndaj mbikëqyrjes së kancerit dhe shumica duket se besojnë në vlerën e mbikëqyrjes për të zbuluar tumoret në një fazë të hershme. Ata gjithashtu raportuan një ndjenjë kontrolli dhe sigurie të shoqëruar me pjesëmarrjen në një program të rregullt të mbikëqyrjes
Testimi i Fëmijëve për TP53 Mutacionet
Është e mundshme që të testohen fëmijët dhe adoleshentët për mutacione të AFP-së, por janë ngritur shqetësime rreth rreziqeve, përfitimeve dhe kufizimeve të mundshme për ta bërë këtë, duke përfshirë mungesën e strategjive të vëzhgimit ose parandalimit të provuar dhe shqetësimeve rreth stigmatizimit dhe diskriminimit.
Rekomandohet që testimi i individëve më të rinj se mosha 18 vjeç për variantet patogjene të TP53 të bëhet brenda një programi që siguron informacione dhe këshillime para testimit dhe pas testimit.
> Burimet:
> Ballinger ML, Best A, Mai PL, et al. Vëzhgimi bazë në sindromën Li-Fraumeni duke përdorur imazheve rezonancë magnetike të tërë trupit: një meta-analiza [botuar në internet më 3 gusht 2017]. JAMA Oncol.
> Correa H. Sindromi Li-Fraumeni. J Pediatr Genet. 2016, 5 (2): 84-88.
> Katherine Schon dhe Marc Tischkowitz. Implikimet klinike të mutacioneve germline në kancerin e gjirit: TP53. Trajtimi i kancerit të gjirit. 2018; 167 (2): 417-423.
> Mai PL, AF më e mirë, Peters JA, et al. Rreziqet e kancerit të parë dhe të mëvonshëm midis TP53 mutacion-bartës në kohëzgjatjen e LFS të NCI. Kanceri . 2016; 122 (23): 3673-3681.
> Udhëzimet e praktikës klinike të NCCN në onkologji 1.2018 - 3 tetor 2017: Vlerësimi gjenetik / familjar me rrezik të lartë: gjiri dhe ovarian. Udhëzimet e Praktikës Klinike të NCCN: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf.
> Tinat J, Bougeard G, Baert-Desurmont S, et al. Versioni 2009 i kritereve të Chompret për sindromën Li Fraumeni . J Clin Oncol. 2009. 27 (26): e108-9.