Disa përparime të ATO ju duhet të dini rreth
Trioksid arsenik - i njohur edhe si ATO, ose trisenox - është një trajtim anticancer për një nëntip të leuçemisë akute mieloide të njohur si leuçemia akute promyelocytic, ose APL . Ky nëntipet e leukemisë quhet edhe "nëntipi M3" i leuçemisë akute mieloide .
Rezultatet që përdorin ATO në trajtimin e pacientëve të ri të diagnostikuar me APL të ulët të ndërmjetme kanë qenë shumë të favorshme.
Këto suksese kanë nxitur gjithashtu hulumtime shkencore që hulumtojnë përdorimin e mundshëm të ATO në shumë kancere të tjera përveç APL, duke përfshirë malignancies jo-leukimi si kanceri i zorrës së trashë metastatike dhe tumori i trurit , glioblastoma multiforme.
ATO shpesh kombinohet me acid trans-trans retinik (ATRA), një agjent retinoid që përdoret në trajtimin e leukemisë akute të promyelociteve. Komponimet Retinoid mund të lidhin receptorët në qeliza për të pasur veprime të rëndësishme në ciklet e jetës qelizore. Kombinimi i ATRA plus ATO është treguar më i lartë se ATRA plus kimioterapia në trajtimin e pacientëve të rrezikut të standardizuar me leukeminë promyelocytic akute të sapo diagnostikuar (APL).
Si funksionon ATO?
Mekanizmi i veprimit të ATO nuk kuptohet plotësisht.
Në studimet laboratorike të qelizave të leukemisë promyelocitike humane, ATO shkaktoi ndryshime në shfaqjen e qelizave si dhe thyerje në ADN-të cilat të dyja janë tregues i një procesi të njohur si apoptoza, ose vdekja e programuar e qelizave.
ATO gjithashtu shkakton dëme të proteinës së fuzionit të prodhuar nga këto qeliza promyelocytic, të quajtura Leukemia Pro-Myelocytic / Retinoic Acid Receptor-alfa (PML / RAR alfa). Proteinat e bashkimit janë proteina të krijuara nëpërmjet bashkimit të dy ose më shumë gjeneve që fillimisht kodohen për proteina të ndara.
ATO për APL
ATO është miratuar për përdorim në trajtimin e rasteve të caktuara të leukemisë promyelocytike akute , ose APL, si më poshtë:
- Rreziqet e diagnostikuara së fundmi APL të ulët të ndërmjetme, ku ATO përdoret në kombinim me acid trans-retinoic të gjithë, ose ATRA.
- APL i relaksuar / refraktar, tek njerëzit, trajtimet e mëparshme të të cilave përfshinin një retinoid dhe kimioterapinë, në prani të ndryshimeve të caktuara gjenetike në qelizat e kancerit - translokacioni t (15; 17) dhe / ose prania e leukemisë pro-myelocitike / retinoic acid -receptor-alfa (PML / RAR-alfa).
Qelizat e bardha të gjakut (WBC) të një personi në prezantim ose në kohën e vlerësimit dhe diagnozës fillestare të APL shpesh përdoren për krijimin e këtyre grupeve të rrezikut APL, ku përdoren kategoritë e mëposhtme:
- APL me rrezik të ulët ose të ndërmjetëm = Numri fillestar WBC ≤10,000 / microL;
- APL me rrezik të lartë = Numërimi fillestar i WBC-së> 10,000 / microL.
Siguria dhe efikasiteti i ATO në fëmijët e moshës deri në 17 vjeç nuk janë përcaktuar. Nuk ka të dhëna për fëmijët nën 5 vjeç dhe të dhënat janë të kufizuara për fëmijët më të rritur: në një analizë, shtatë pacientë nën moshën 18 vjeç (varg 5 deri në 16 vjeç) u trajtuan me ATO në dozën e rekomanduar prej 0.15 mg / kg / ditë, dhe pesë pacientë arritën një përgjigje të plotë.
Nivelet e përgjigjeve të nëntipeve të tjera AML ndaj ATO nuk janë shqyrtuar. Studimet me ATO janë në vazhdim, dhe në të ardhmen mund të ketë aplikacione të ndryshme shtesë për këtë agjent në trajtimin e kancerit.
ATO + ATRA si terapinë e indukimit
Trajtimi i APL dallon nga ai i llojeve të tjera të AML. Hapi i parë i trajtimit, i njohur si induksion, synon të sjellë faljen dhe përfshin detyrimin e qelizave abnormale të APL, promyelociteve, të rriten në qeliza më normale.
Acid gjithë-trans-retinoik, ose ATRA, është një ilaç jo-kimioterapik që përdoret shpesh për induksion, pasi ajo detyron që promyelocitet malinje të pjeken në neutrofile. Kjo është një përbërje që lidhet me vitaminë A. ATRA, megjithatë, zakonisht nuk është e mjaftueshme për të kryer punën për të nxitur remizë - dmth. Vetëm me ATRA, ato kanë tendencë të jenë afatshkurtra, që zgjasin vetëm disa muaj .
Kështu, ATRA zakonisht kombinohet me agjentë të tjerë për të nxitur faljen në njerëzit me APL. ATRA i kombinuar me kimioterapinë me bazë antracikline është trajtimi standard për të cilin ekziston përvoja më e gjerë klinike dhe sasia më e madhe e të dhënave.
Sidoqoftë, ekziston njëfarë interesi në përdorimin e ATO (ku është e mundur) me ATRA, në vend të chemo standard me bazë antraciklin. Fillimisht, kjo u pa si një mundësi për njerëzit që nuk mund të toleronin kimioterapinë me bazë antracikline. Megjithatë, të dhënat e fundit të testeve klinike sugjerojnë se kombinimi i ATRA + ATO mund të prodhojë rezultate që janë po aq të mira, nëse jo më të lartë se regjimet standarde që kombinojnë ATRA me kimioterapinë - në llojet e pacientëve të duhur.
Shumica e të dhënave të ATRA + ATO vijnë nga studime në të cilat njerëzit kanë pasur APL me rrezik të ulët dhe APL të ndërmjetëm; ka më pak informacion në lidhje me mënyrën se si ATRA + ATO mund të krahasohet me ATRA + chemo në pacientët me APL me rrezik të lartë.
Therapies Konsolidimi
Ashtu si me llojet e tjera të AML, pacientët me APL vazhdojnë të marrin trajtim shtesë, edhe pas fillimit të regjimit fillestar të induksionit, dhe ky trajtim i mëvonshëm njihet si terapi konsolidimi.
Programet e veçanta të përdorura të drogës varen pjesërisht nga trajtimet e dhëna si terapia induksionuese. Shembuj të terapive të konsolidimit:
- Antraciklin + ATRA për disa cikle (antraciklina të ndryshëm mund të përdoren në cikle të ndryshme)
- Antraciklin + citarabinë për të paktën 2 cikle
- ATO për 2 cikle për rreth 75 ditë, pastaj ATRA + antraciklin për 2 cikle
- ATRA plus ATO për disa cikle
Therapies Mirëmbajtje
Për disa pacientë me APL, konsolidimi mund të pasohet nga terapia e mirëmbajtjes me ATRA për të paktën një vit. Ndonjëherë jepen edhe doza të ulëta të barnave me ilaçe 6-merkaptopurin (6-MP) dhe metotreksat.
ATO për vende të tjera të sëmundjes - Hulumtimi paraprak
Sukseset me ATO në trajtimin e APL kanë nxitur interesin shkencor në rolet e mundshme për ATO në trajtimin e malignancies të tjera.
Në shumë raste, hulumtimi është shumë paraprak, nganjëherë i kufizuar në "tuba testimi dhe studime të kafshëve", megjithatë, fakti që ATO është duke u hulumtuar në një sërë vendesh dhe mjedisesh të ndryshme sëmundjesh, është në vetvete një shquar.
Një shembull i këtyre drejtimeve të ndryshme kërkimore vijon.
Metastases mushkërive nga kanceri i zorrës së trashë
Terapia adoptuese e T-qelizave është një trajtim i përdorur për të ndihmuar sistemin imunitar të luftojë kancerin dhe sëmundjet e tjera. Qelizat T mblidhen nga pacienti dhe rriten në laborator për të maksimizuar shanset e një përgjigjeje të suksesshme të sistemit imunitar dhe pastaj të kthehen në pacient për të luftuar kancerin.
Në një studim të kafshëve nga Wang dhe kolegët e botuar në Oncotarget , ATO kombinuar me qelizat T citotoksike kishte një efekt synergistic dhe zgjatur koha e mbijetesës në një model metastazë të mushkërive të kancerit të zorrës së trashë. Wang dhe studiuesit vunë në dukje se sukseset me terapinë e T-qelizave adoptuese shpesh i atribuohen reduktimit të qelizave T rregulluese dhe se ATO mund të ketë efekte pozitive duke i zhdukur këto qeliza.
Metastaza e mushkërive nga kanceri i mëlçisë
Duke pasur parasysh suksesin e ATO në APL, hulumtuesit pyesnin nëse ATO mund të ketë një efekt të ngjashëm në kancerin e mëlçisë. Infuzionet e ATO kanë treguar të pengojnë rritjen e tumorit në kancerin e mëlçisë, sipas një raporti nga Lu dhe kolegët.
Përveç kësaj, ATO është raportuar të jetë një ilaç efektiv në trajtimin e metastazave të mushkërive nga kanceri i mëlçisë me dhimbje kanceri të lidhura. Lu dhe kolegët vunë në dukje se studimet kanë treguar se ATO mund të pengojë invazionin dhe metastazën e qelizave të kancerit të mëlçisë duke penguar një proteinë të quajtur RhoC dhe se RhoC dhe "kushëriri molekulë" e saj, mund të përfshihen në funksionin anti-tumor të ATO .
Prandaj, ata kishin për qëllim të studiojnë mekanizmin e ndalimit të qelizave të kancerit të mëlçisë metastatike nga ATO. Ata përdorën modelet e shprehjes së ezrin para dhe pas trajtimit ATO si dritaren e tyre të vëzhgimit, dhe ata zbuluan se trajtimi ATO mund të redukton ndjeshëm shprehjen e ezrinit në kancerin e mëlçisë.
Glioblastoma multiforme
Glioblastoma multiforme, ose GBM, është një tumor i trurit agresiv në rritje të shpejtë. Ky është lloji i kancerit që mori jetën e Ted Kennedy dhe atë që Senatori John McCain u diagnostikua brenda vitit 2017.
Trioksid arsenik është raportuar të pengojë, por jo të regresojë rritjen e një shumëllojshmëri të gjerë të tumoreve të ngurta duke përfshirë GBM në një dozë klinikisht të sigurt (1-2 μM). Yoshimura dhe kolegët vunë në dukje se një përqendrim i ulët (2 μM) i trioksidit të arsenit mund të nxisë diferencimin e qelizave GBM dhe mund të rrisë efektin e terapive të tjera antitrupa kur përdoret në kombinim në studimin e tyre të miut dhe shpresa është se kjo mund të përfaqësojë mundësi të reja për terapitë e ardhshme GBM.
osteosarkome
Osteosarkoma është një kancer i kockave të zakonshme dhe normat e kurimit nuk kanë lëvizur shumë gjatë 25 deri në 30 vjetët e fundit.
Një proces i quajtur autophagy i referohet lysosomes qelizave tuaj degradues dhe eliminimin agregatët e proteinave dhe organeleve të dëmtuara-në thelb, duke marrë plehra, për të mbajtur citoplazmën e qelizës të pastër.
Modulimi i autofagjes është konsideruar si një strategji e mundshme terapeutike për osteosarkomën dhe studimi i mëparshëm tregoi se ATO shfaq një aktivitet të rëndësishëm anti-kancerogjen.
Wu dhe kolegët kohët e fundit treguan se ATO ka rritur aktivitetin e autophagy në qelizat osteosarkomike humane eksperimentale (linja qelizore MG-63). Interesante, bllokimi i autophagy (duke përdorur drogë ose inxhinieri gjenetike) ulur vdekjen e qelizave të shkaktuara nga ATO, duke sugjeruar që ATO shkakton vdekjen e qelizave autophagic në qelizat MG-63.
Wu dhe kolegët përfunduan, "Të marra së bashku, këto të dhëna tregojnë se ATO shkakton vdekjen e qelizave të osteosarkomës nëpërmjet nxitjes së autofagjes së tepërt, e cila ndërmjetësohet përmes rrugës ROS-TFEB. Ky studim ofron një mekanizëm të ri anti-tumor të trajtimit ATO në osteosarkomë. "
Një Fjalë Nga
Gjatë tridhjetë viteve të fundit, APL ka shkuar nga një sëmundje shumë fatale në një shumë të shërueshme. Strategjitë e trajtimit me ATRA, kimioterapinë, dhe, kohët e fundit, ATO, konsiderohen instrumentale në këto përparime.
Me këto përparime, megjithatë ka ende një "territor të pazgjidhur". Këtu mund të merren parasysh siguria dhe efikasiteti afatgjatë i ATO, ndonëse të dhënat e afatgjata me ATO + ATRA të raportuara deri më tani kanë qenë të favorshme. Një zonë tjetër e pazgjidhur mund të jetë ajo që janë terapitë e preferuara të mirëmbajtjes në epokën e ATRA / ATO.
> Burimet:
> Abaza Y, Kantarjian H, Garcia-Manero G, et al. Rezultati afatgjatë i leukemisë akute promyelocytike të trajtuar me acid trans-retinoik, trioksid arsenik, dhe gemtuzumab. Gjak . 2017; 129 (10): 1275-1283.
> Lu W, Yang C. Efektet e trioksidit të arsenit në shprehjen e ezrinit në karcinoma hepatocellulare. Mjekësia (Baltimore). 2017 shtator; 96 (35): e7602.
> Wang H, Liu Y, Wang X, et al. Studim i rastësishëm i kontrollit klinik të terapisë lokoregionale të kombinuar me trioksid arsenik për trajtimin e kancerit hepatocelular. Kanceri . 2015; 121 (17): 2917-25.
> Wang L, Liang W, Peng N, et al. Efekti antitumor sinergistik i trioksidit të arsenikut i kombinuar me qelizat T citotoksike në modelin e metastazës pulmonare të kancerit të zorrës së trashë. Oncotarget . 2017, 8 (65): 109.609-109.618.