Frenuesit PCSK9 tregojnë premtimin, por ne kemi nevojë për shumë më tepër informacion
Një klasë e re e barnave anti-kolesterol - frenuesit PCSK9 - po krijon shumë lëvizje brenda bashkësisë së kardiologjisë dhe raporte të ndryshme sugjerojnë se këto barna të reja mund të jenë një alternativë e madhe për pacientët që kanë vështirësi në marrjen e statinave . Dy frenuesit e parë PCSK9-Repatha (evolucumab) dhe Praluent (alirocumab) - u miratuan për përdorim në 2015.
Drogat inhibitore PCSK9 mund të paraqesin një përparim të madh në uljen e kolesterolit.
Megjithatë, siguria afatgjatë dhe efektiviteti ende nuk janë vendosur plotësisht. Kjo, dhe kostoja e tyre shumë e lartë, lë shumicën e mjekëve ende të pasigurtë sot për vendin e tyre të duhur në mjekësinë klinike.
Si funksionojnë inhibitorët PCSK9?
Këto barna pengojnë rregullatorin e kolesterolit të quajtur "proprotein convertase subtilisin / kexin 9" (PCSK9) në mëlçi. Sipërfaqja e qelizave të mëlçisë përmbajnë receptorët LDL, të cilat lidhin grimcat qarkulluese të LDL (që përmbajnë kolesterol LDL ) dhe heqjen e tyre nga gjaku. Si grimcat e LDL dhe receptorët LDL janë zhvendosur më pas në qelizat e mëlçisë, ku grimcat LDL janë thyer veç e veç. Receptorët LDL pastaj kthehen në sipërfaqen e qelizave të mëlçisë, ku ata mund të "kapin" më shumë grimca LDL.
PCSK9 është një proteinë rregullatore e cila gjithashtu lidhet me receptorët LDL. Receptorët LDL të lidhur nga PCSK9 nuk rikuperohen përsëri në sipërfaqen e qelizës, por në vend janë thyer brenda qelizës.
Prandaj, PCSK9 kufizon aftësinë e mëlçisë për të hequr kolesterolin LDL nga qarkullimi i gjakut. Duke penguar PCSK9, këto barna të reja përmirësojnë në mënyrë efektive aftësinë e mëlçisë për të hequr kolesterolin LDL, dhe për të ulur nivelin e gjakut në LDL.
Kur një frenues PCSK9 shtohet në terapinë me dozë të lartë të statineve, nivelet e kolesterolit LDL shtrohen në mënyrë rutinore nën 50 mg / dL dhe shpesh në 25 mg / dL ose më pak.
Inhibitorët PCSK9
Kur proteina rregullatore PCSK9 u zbulua në fillim të viteve 2000, shkencëtarët menjëherë e kuptuan se frenimi i kësaj proteine duhet të rezultojë në ulje të konsiderueshme të niveleve të kolesterolit LDL. Kompanitë e drogës menjëherë filluan në një garë për të zhvilluar frenuesit PCSK9.
Veçanërisht, dy nga këto barna tashmë janë zhvilluar dhe testuar në sprovat klinike: evolucumab (Repatha, zhvilluar nga Amgen) dhe alirokumab (Praluent, zhvilluar nga Sanofi dhe Regeneron). Të dyja këto barna janë antitrupa monoklonalë , të dizajnuara që të kenë një efekt vetëm në PCSK9 dhe (teorikisht, të paktën) askund tjetër. Ata administrohen të dy nga injeksioni i nënlëkurës (si terapia e insulinës), dhe jepen një ose dy herë në muaj.
Gjykimet klinike me inhibitorët PCSK9
Gjykimet e hershme klinike u zhvilluan me evolucumab (gjykimet OSLER) dhe me alrocumab (gjykimet ODYSSEY), të dizajnuara për të vlerësuar sigurinë dhe tolerancën e këtyre barnave të reja.
Në këto sprova, mbi 4500 pacientë, nivelet e kolesterolit të të cilëve kishin provuar të vështirë për të trajtuar një ose tjetrën nga këto barna. Pacientët u randomizuan për të marrë ose një frenues PCSK9 së bashku me një drogë statine, ose vetëm një ilaç statin . Vini re se asnjë pacient nuk u trajtua vetëm me frenues PCSK9.
Të gjithë pjesëmarrësit në studim morën statina.
Rezultatet në të gjitha këto sprova ishin të ngjashme - kolesteroli LDL u reduktua në pacientët që pranonin një frenues PCSK9 me rreth 60 për qind, krahasuar me grupet e kontrolluara të trajtuara vetëm me një statin. Këto studime të hershme nuk ishin të dizajnuara në mënyrë specifike për të matur përmirësimet në rezultatet kardiovaskulare, por rezultatet e vëzhguara tek njerëzit e randomizuar për të marrë një frenues PCSK9 dukeshin premtues.
Në fund të vitit 2016, studimi GLAGOV tregoi se në 968 njerëz me sëmundje arterie koronare (CAD) të cilët u randomizuan në trajtim me evolokumab plus statin ose vetëm një statin, ata që merrnin evolokumab përjetuan (mesatarisht) një reduktim prej 1 për qind në vëllim e pllakave të tyre aterosklerotike - një rezultat mjaft i favorshëm.
Gjyqi i parë i madh i dizajnuar për të vlerësuar rezultatet klinike në një frenues PCSK9, gjyqi FOURIER, u botua në fillim të vitit 2017. Ky studim i madh përfshiu mbi 27,000 njerëz me CAD, dhe përsëri i randomizoi ata për të marrë evolokumab plus një statin kundrejt një statine vetëm. Pas një kohëzgjatje mesatare prej 22 muajsh, rezultatet klinike në grupin evolocumab u përmirësuan ndjeshëm nga pikëpamja statistikore, megjithëse vetëm në një masë modeste. Në mënyrë të veçantë, rreziku i një sulmi në zemër u zvogëlua me 1.5 për qind, rreziku i nevojës për terapi mjekësore invazive edhe me 1.5 për qind, dhe rreziku i goditjes në tru me 0.4 për qind. Incidenca e vdekjes nuk u zvogëlua ndjeshëm. Ndërsa ka të ngjarë që madhësia e përfitimit klinik do të përmirësohet me kohëzgjatje më të gjata, dokumentimi për të sigurt se rasti do të marrë disa vite të tjera.
Efektet anësore me inhibitorët PCSK9
Në studimet klinike me frenuesit PCSK9, shumica e pacientëve kishin të paktën disa efekte anësore - kryesisht reaksione të lëkurës në vendin e injektimit, por reaksionet negative gjithashtu përfshinin dhimbje të muskujve (të ngjashëm me efektet anësore të muskujve të statineve ) dhe probleme neurokognitive (sidomos amnezi dhe dëmtimi i kujtesës). Në studimet fillestare ky efekt anësor i fundit u pa në rreth 1 përqind të pacientëve të randomizuar në një frenues PCSK9.
Incidenca e problemeve njohëse , ndërsa e ulët, ka ngritur disa flamuj paralajmërues. Në një nën studim të provës FOURIER, nuk kishte dallime të rëndësishme në funksionin njohës midis njerëzve që merrnin evolokumab plus një statin, kur krahasoheshin me njerëzit që merrnin vetëm një statin. Megjithatë, pyetja mbetet nëse nivelet e kolesterolit në nivele shumë të ulëta për një periudhë të gjatë kohore mund të rrisin rrezikun e rënies njohëse, çfarëdolloj droge që përdoren për ta bërë këtë. Përsëri, një vazhdim më afatgjatë është i nevojshëm për të marrë një trajtim më të mirë për këtë çështje të rëndësishme.
PCSK9 Frenuesit në perspektivë
Frenuesit PCSK9 mund të rezultojnë të jenë një përparim i madh në trajtimin e kolesterolit dhe në reduktimin e rrezikut kardiovaskular. Sidoqoftë, pavarësisht nga entuziazmi i shprehur nga shumë kardiologë, ne duhet t'i mbajmë gjërat në perspektivën e duhur për tani.
Së pari , ndërsa rezultatet kardiovaskulare me këto barna të reja duken të përmirësohen ndjeshëm (në studime relativisht afatshkurtra), madhësia e përmirësimit deri tani nuk është shumë e madhe. Mbikëqyrja afatgjatë do të jetë e nevojshme për të parë me të vërtetë se sa përfitim përfitojnë këto barna - dhe në veçanti nëse ato do të japin përfundimisht një përfitim afatgjatë të vdekshmërisë.
Së dyti , ashtu si të gjitha "drogat projektuese" moderne (droga të përshtatura për një objektiv të caktuar molekular), frenuesit PCSK9 janë shumë, shumë të shtrenjta. Përdorimi i tyre, të paktën në vitet e para, pothuajse me siguri do të kufizohet tek njerëzit që janë në rrezik shumë të lartë dhe rreziku i të cilit nuk mund të zvogëlohet ndjeshëm me statina, siç janë njerëzit me hiperkolesterolemi familjare .
Së treti , përderisa këto barna janë duke u diskutuar si zëvendësim për terapinë me statin, duhet të theksojmë me kujdes se provat klinike deri më sot i kanë përdorur ato përveç statineve dhe jo në vend të statinave. Pra, në të vërtetë nuk kemi të dhëna klinike për të na treguar nëse ato mund të rezultojnë të jenë zëvendësues të qëndrueshëm të statinit.
Së katërti , ndërsa profili i sigurisë i drogës PCSK9 deri më tani duket premtues, mbeten pyetje të hapura; në veçanti, nëse ngasja e kolesterolit në nivele ultra-të ulëta për një periudhë të gjatë kohore mund të rezultojë të jetë së paku pjesërisht kundërproduktive, sidomos sa i përket funksionit kognitiv.
> Burimet:
> Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. Efekti i evolokumabin në progresin e sëmundjeve koronare në pacientët e trajtuar me statin. Gjykimi Klinik i rastësishëm GLAGOV. JAMA 2016. DOI: 10.1001 / jama.2016.16951
> Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. Efikasiteti dhe Siguria e Alirokumab në Reduktimin e Lipideve dhe Ngjarjeve Kardiovaskulare. N Engl J Med 2015; DOI: 10,1056 / NEJMoa501031.
> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab dhe rezultatet klinike në pacientët me sëmundje kardiovaskulare. N Engl J Med 2017; DOI: 10,1056 / NEJMoa1615664.
> Sabatine MS, Guigliano RP, Wiviott SD, et al. Efikasiteti dhe Siguria e Evolocumab në Reduktimin e Lipideve dhe Ngjarjeve Kardiovaskulare. N Engl J Med 2015; DOI: 10,1056 / NEJMoa1500858.
> Stone NJ, Lloyd-Jones DM. Ulja e kolesterolit LDL është e mirë, por si dhe në cilin? N Engl J Med 2015; DOI: 10,1056 / NEJM1502192.