Në mes të vitit 2017, Merck njoftoi rezultatet e favorshme me gjyqin e tyre REVEAL, një studim i rëndësishëm i rezultateve me ilaçin e tyre hetues, anacetrapib. Anacetrapib është projektuar për të rritur nivelin e kolesterolit HDL (" kolesteroli " i mirë). Deklarata e shtypit e Merck deklaroi se, kur shtohej në terapi statin , anacetrapib uli ndjeshëm incidencën e ngjarjeve kardiovaskulare tek pacientët që ishin në rrezik të lartë për sëmundje të zemrës .
Njoftimi erdhi si një surprizë e madhe për shumicën e kardiologëve.
Pse një surprizë?
Anacetrapib është inhibitor i proteinës transferuese të esterit të kolesterolit (CETP), një klasë e barnave e projektuar posaçërisht për të rritur në masë të madhe nivelet e gjakut të kolesterolit HDL. Për shkak se nivelet e larta të kolesterolit të HDL kanë qenë prej kohësh i lidhur me rrezikun e zvogëluar të kardiovaskularit, ekspertët gjatë besonin që medikamentet që pengonin CETP do të rezultonin të jenë shumë të dobishme në njerëzit, rreziku kardiovaskular i të cilit është i lartë.
Prandaj, që nga vitet 1990 kompanitë e ndryshme të drogës kanë shpenzuar miliarda dollarë duke zhvilluar dhe testuar disa inhibitorë të CETP. Ekspertët kardiovaskularë dhe investitorët njësoj ishin pothuajse unanim në të menduarit se të paktën disa prej inhibitorëve të CETP do të bëheshin blockbusters.
Nuk ka dalë në atë mënyrë. Në fakt, për disa vite përpara njoftimit të Merck 2017, frenuesit e CETP kishin ardhur të konsideroheshin si një nga "bustet" më të kushtueshme në historinë farmaceutike.
Edhe me deklaratën paraprake të Merck për suksesin me anacetrapib, shumë ekspertë mbeten skeptikë se inhibitorët e CETP në përgjithësi, ose anacetrapib në veçanti, do të kenë shumë ndikim pozitiv në jetën e njerëzve, ose në fitimet e ndonjë kompanie të barnave.
Një histori e shkurtër e inhibitorëve të CETP
Ndalimi i enzimes CETP u bë një objektiv tërheqës për krijuesit e drogës në vitet 1990, kur u mësua se brejtësit që mungonin në CETP kishin nivele të larta HDL dhe rezistencë ndaj aterosklerozës .
Së shpejti pas kësaj (sapo studiuesit filluan të kërkonin ato), u identifikuan disa njerëz të cilët kishin mutacione në gjenin e tyre CETP që rezultuan të jenë të lidhur me nivele të larta HDL dhe një rrezik të reduktuar në masë të madhe të sëmundjes së arteries koronare (CAD) .
Implikimi ishte i qartë: Thjesht hartoni barna që pengojnë CETP dhe ju do të ngritni nivelet e HDL dhe në këtë mënyrë do të ulni sëmundjet kardiovaskulare. Me përpjekje të mëdha dhe me shpenzime të mëdha, disa kompani të drogës nisën programe të mëdha për të bërë pikërisht këtë. Dhe nga mesi i viteve 2000, filloi testimi klinik me disa inhibitorë premtues CETP, me një fanfare të madhe dhe me numërimin entuziast të pulave të paracaktuara.
Pra, surprizë ishte e vërtetë kur, për më shumë se një dekadë, rezultatet e testimeve klinike me inhibitorët CETP ishin (për të thënë aspak) zhgënjyese.
Droga e parë që dështoi ishte torcetrapib (Pfizer), në vitin 2006. Në sprovën ILLUMINATE, njerëzit nga një popullatë me rrezik të lartë u randomizuan për të marrë ose torcetrapib ose placebo (së bashku me një statin). Frenuesi CETP dukej se bënte atë që të gjithë donin të bënin: njerëzit që merrin torcetrapib kishin një rritje prej 72 për qind në nivelet e HDL dhe një rënie prej 24 për qind në kolesterolin LDL - prandaj një ulje e madhe në ngjarjet kardiovaskulare ishte parashikuar.
Megjithatë, ndodhi e kundërta. Deri në fund të studimit, njerëzit randomized në torcetrapib në fakt kishte një rritje 25 për qind në ngjarjet kardiovaskulare, dhe një rritje 58 për qind në vdekje. Pfizer braktisi shpejt torcetrapib.
Ekspertët shprehën habi të përhapur dhe të habitur në këtë rezultat negativ. Papritur u kthye në dorëheqjen gjatë viteve të ardhshme, pasi edhe inhibitorët e tjerë të CETP në zhvillim gjithashtu nuk arritën të përmirësonin rezultatet, pavarësisht nga rritja shumë e madhe në kolesterolin HDL.
Në vitin 2012, Hoffman-La Roche ndaloi zhvillimin e inhibitorit të tyre CETP, dalcetrapib, kur një analizë e përkohshme e studimit të tyre të madh klinik nuk tregoi ndonjë përfitim klinik.
Dhe në 2015 Eli Lilly ndaloi zhvillimin e evacetrapib, për të njëjtën arsye.
Deri në vitin 2015, pothuajse të gjithë besonin se ndjekja e inhibitorëve të CETP ishte bërë një hall i verbër. Në të vërtetë, Merck konsideroi ndalimin e gjyqit të tyre REVEAL me anacetrapib në atë kohë, por më në fund u zgjodh për të vazhduar.
Deri në kohën kur Merck bëri njoftimin e saj në qershor, 2017, ishte suksesi i dukshëm i një frenuesi CETP, dhe jo dështimi i tij, që doli të ishte surprizë.
Sido që të jetë, askush nuk duhet të jetë vërtet i befasuar
Nëse do të merrnim një vështrim të afërt në atë që dihet për lipoproteinat HDL dhe CETP, rezultatet e "habitshme" të vërejtura me frenuesit e ndryshëm të CETP nuk do të ishin aq shumë të papritur.
Rezulton se veprimet e enzimes CETP janë shumë komplekse dhe kanë efekte të ndryshme jo vetëm për kolesterolin HDL, por edhe për kolesterolin LDL dhe për aspekte të tjera të metabolizmit të lipideve. Për shkak të kësaj kompleksiteti, me të vërtetë nuk mund të parashikohet përpara se çfarë efekti do të ketë reduktimi në enzimë CETP në rezultatet klinike. Literatura kërkimore siguron mjaft dëshmi se ndalimi i CETP mund t'i bëjë gjërat më keq në rrethana të caktuara.
Për shembull, ndërsa (siç e kemi theksuar) disa njerëz me një reduktim gjenetik në aktivitetin CETP kanë nivele të larta HDL dhe një rrezik të reduktuar të sëmundjeve kardiovaskulare, rezulton se të tjerët që kanë një reduktim gjenetik të llojit të ndryshëm në CETP kanë nivele të larta HDL por një rrezik në rritje i sëmundjeve të zemrës. Duket se enzima CETP ndonjëherë mund të promovojë dhe nganjëherë të mbrojë nga ateroskleroza e përshpejtuar, në varësi të profilit gjenetik të një personi, në gjendjen e tyre metabolike dhe ndoshta në faktorë të tjerë.
Për të ilustruar këtë pikë, hulumtuesit duket se kanë identifikuar një mesin e njerëzve nga gjykimi ILLUMINATE i cili kishte një profil të caktuar gjenetik, në të cilin torcetrapib uli rrezikun kardiovaskular (pavarësisht faktit që ky drogë përkeqësoi rezultatet në popullatën e përgjithshme). Ndoshta përdorimi i suksesshëm i inhibitorëve të CETP do të kërkojë përzgjedhjen e kujdesshme të pacientëve, duke përdorur profilizimin gjenetik dhe / ose metabolik.
Çështja është se suksesi ose dështimi i inhibimit të CETP është kompleks dhe multifaktorial, dhe kushdo që pretendon të jetë "i befasuar" nga rezultatet klinike me ndonjë nga këto barna, ndoshta nuk arrin të kuptojë se sa e ndërlikuar ky problem po rezulton të jetë.
A do të jetë Anacetrapib një marrëveshje e madhe?
Në studimin REVEAL, mbi 30.000 njerëz me sëmundje aterosklerotike vaskulare u randomizuan për të marrë ose anacetrapib plus dozë të lartë atorvastatin ose vetëm atoravstatin. Pas katër vitesh, ka pasur një reduktim prej 9% të rrezikut kardiovaskular në ata që marrin anacetrapib. Rezultati i matur në studimin e REVEAL ishte një përbërje e vdekjes nga CAD, sulmi në zemër dhe një kërkesë për revaskularizimin e arteries koronare (domethënë kirurgji anashkaluese dhe / ose stent ). Sidoqoftë, nuk kishte reduktim të vdekshmërisë së përgjithshme.
Në një njoftim për shtyp, Merck tregoi se ata do të "konsiderojnë nëse do të paraqesin" për miratimin e drogës me FDA. Kjo tërheqje e dukshme është e pazakontë për një njoftim për shtyp të një kompanie të drogës që njofton një gjykim të suksesshëm klinik. Ka të ngjarë që një pranim i heshtur se madhësia e përfitimit nga anacetrapib duket disi e margjinalizuar, të paktën kur krahasohet me rreziqet e panjohura nga terapia afatgjatë me këtë ilaç.
Anacetrapib ruhet për periudha të gjata kohore në qelizat e yndyrës dhe kështu mbetet në trup për një kohë të gjatë. Kjo mund të jetë një shqetësim i madh nëse, për shembull, zbulimi i toksicitetit të rrallë por serioz është zbuluar përfundimisht. Ky faktor është ai që kompania do të duhet të "marrë parasysh" pasi vendos nëse do të shkojë përpara.
Pra duket e dyshimtë që Merck pret gjëra të mëdha nga kjo drogë, dhe duket veçanërisht e pamundur që anacetrapib të bëhet më në fund inhibitori blockbuster CETP që të gjithë dikur prisnin.
Tani për tani duket më shumë e mundshme që anacetrapib mund të bëhet, nëse ka ndonjë gjë, një agjent i ngrohtë në menaxhimin e rrezikut kardiovaskular.
Një Fjalë Nga
Njoftimi i Merck për një rezultat të suksesshëm në klinikën e tyre me inhibitorin CETP anacetrapib, duke inkurajuar, duhet të konsiderohet me kujdes në këtë kohë.
Duke pasur parasysh historinë zhgënjyese të inhibitorëve të tjerë të CETP, disa nga veçoritë e kësaj droge të veçantë dhe fakti që vetë Merck duket i pavendosur rreth drogës, ne nuk duhet të bëhemi shumë të ngazëllyer në këtë pikë për anacetrapibin si një mënyrë e re e rëndësishme për të ulur rrezikun kardiovaskular .
> Burimet:
> Kosmas CE, DeJesus E, Rosario D, et al. Ndalimi i CETP: Dështimet e kaluara dhe shpresat e ardhshme. Vështrimet e Mjekësisë Klinike: Kardiologji 2016: 10 37-42 doi: 10.4137 / CMC.S32667.
> Grupi Bashkëpunues i HPS3-TIMI55-REVEAL. Efektet e Anacetrapib në pacientët me sëmundje aterosklerotike vaskulare (REVEAL). N Engl J Med 2017; doi: 10.1056 / HEJMoa170664.