Të ballafaquar me pengesa në zhvillimin e një vaksine tradicionale të HIV-it , shkencëtarët kanë vënë përqendrim më të madh në vitet e fundit në identifikimin e mekanizmave imunologjikë që shfaqen në mënyrë natyrore, të cilat mund të ndihmojnë trupin të luftojë ose të parandalojë infeksionin HIV.
Provat për këtë qasje janë të forta. Ne tashmë e dimë, për shembull, se ekziston një grup i individëve të quajtur kontrollues të elitës të cilët duket se janë në gjendje të kontrollojnë HIV pa përdorimin e drogës.
Duke parë nga afër këta individë, studiuesit kanë qenë në gjendje të izolojnë një numër faktorësh të lidhur me këtë mbrojtje natyrore.
Shefi në mesin e tyre është një lloj i proteinave imune të quajtura gjerësisht neutralizues antitrupa (bNAbs) , të cilat shpesh shihet në kontrollorët e elitës dhe, ndryshe nga antitrupat "tipikë", janë në gjendje të neutralizojnë një larmi të gjerë të shtameve të VIH .
Në nëntor 2016, shkencëtarët me Institutet Kombëtare të Shëndetësisë njoftuan zbulimin një bNAb të ri, të quajtur N6, i cili ishte në gjendje të neutralizonte 98 për qind të të gjithë llojeve të HIV në testet laboratorike para-klinike. Ky roman agjent imun, i izoluar nga një kontrollues i elitës së HIV, thuhet se është 10 herë më efektiv në vrasjen e HIV-it sesa ndonjë bNAb tjetër i njohur aktualisht.
Kuptimi i antitrupave përgjithësisht neutralizuese
Antitrupat janë proteinat në formë Y të prodhuara nga sistemi imunitar për të ndihmuar në luftimin e patogjenëve që shkaktojnë sëmundje si bakteret ose viruset.
Në përgjithësi, shumica janë të programuar për të luftuar një lloj patogjen dhe vetëm një patogjen - një situatë problematike, duke qenë se HIV është vazhdimisht mutant dhe është në gjendje të shmangë zbulimin thjesht duke u bërë i panjohur për antitrupën mbrojtëse.
Në të kundërt, bNAbs janë në gjendje të përcjellin HIV edhe kur ajo transformohet dhe ndryshon, duke identifikuar virusin jo sipas konformitetit të saj strukturor, por nga receptorët në sipërfaqen e virusit (të quajtura zona të lidhura me CD4), të cilat janë shumë më pak të ndjeshëm ndaj ndryshimit.
Ndërsa bNAbs janë më së shpeshti të lidhura me kontrollin e elitës, ata do të zhvillohen në të gjitha personat me HIV, megjithëse me një ritëm shumë më të ngadaltë.
Në shumë kontrollues të elitës, prania e bNAbs konsiderohet e lindur, që do të thotë se ata janë të pranishëm në kohën e infeksionit. Në kontrollorët e jo elitave, bNAbs do të shfaqen përgjithësisht brenda 2-3 viteve të infeksionit fillestar, me ç'rast virusi do të ketë ngulitur veten në qeliza dhe inde të quajtura rezervuarë latente , ku ajo do të mbetet kryesisht e fshehur nga zbulimi imunitar.
Shkencëtarët tani besojnë se nëse ata mund të nxisin sistemin imunitar për të prodhuar bNAbs "sipas kërkesës", ata mund të jenë në gjendje të parandalojnë ose të ngadalësojnë rrjedhën e sëmundjes, pa ose pa ndihmën e ilaçeve.
Historia natyrore e antitrupave gjerësisht neutralizuese
Ndërsa shkencëtarët fillimisht filluan të identifikonin bNAbs në fillim të viteve 1990, ishte vetëm në 2009 që një numër kandidatësh shumë efektivë tërhoqën vëmendjen e hulumtuesve të vaksinave. Midis tyre ishte VRC01, një bNAb i cili ishte izoluar nga një njeri afrikano-amerikan dhe më vonë u tregua se neutralizonte 90 përqind të të gjitha llojeve të HIV-1.
VRC01 punon duke i bashkangjitur vendndodhjes së detyrueshme CD4 në sipërfaqen e virusit, duke parandaluar që HIV të hyjë në një qelizë pritëse të presë.
Provat e hershme të kafshëve që vëzhguan VRC01 treguan premtime, me primatët e injektuar me antitrupa që demonstronin kontrollin viral për një periudhë prej gjashtë muajsh.
Provat njerëzore, për dallim, kanë qenë kryesisht zhgënjyese. Një studim i vitit 2016 nga Grupi i Sëmundjeve Klinike të AIDS-it tregoi se infuzionet intravenoze të VRC01, megjithëse tolerohej mirë, bënë shumë pak për të mbështetur kontrollin viral në pjesëmarrësit të cilët ishin tërhequr nga barnat e tyre. Injeksione të shumëfishta nuk ishin në gjendje të përmirësonin këto rezultate.
Zbulimi i antitrupit të ri N6 konsiderohet i rëndësishëm në mesin e atyre që e shohin atë si një pasues natyror të VRC01, si në linjen e saj gjenetike dhe në fuqinë.
Dhe ka prova të forta për të mbështetur këto pikëpamje.
Para N6, shumica e kandidatëve të bNAb ose kanë qenë jashtëzakonisht të gjerë por pothuajse butë (siç ishte rasti me VRC01) ose jashtëzakonisht të fuqishëm, por më pak të gjerë. N6 shfaqet, të paktën në proçeset para-klinike, të jetë efektive në të dyja anët, duke neutralizuar 98% të 181 llojeve të ndryshme të HIV (duke përfshirë 16 nga 20 lloje të imunizuar ndaj bNAB të tjerë të klasës së saj).
Pjesa më e madhe e efektivitetit të saj mund të atribuohet nga struktura e pazakontë e antitrupit, e cila lejon që ajo të shmangë "dehidrat e dera" të karbohidrateve që parandalojnë bNAbs të tjera që t'i bashkëngjiten virusit.
A do të hapë dyert e portës për një kurë HIV?
N6 duhet të jetë në gjendje të arrijë rezultate të njëjta në provat njerëzore, do të ishte agjenti i parë i tillë që të kompensojë diversitetin e HIV, si në nivel individual ashtu edhe në bazë të popullsisë.
Kjo nuk do të thotë se nuk do të godasë të njëjtat pengesa që shihet në gjyqet e hershme VRC01, ku bletimi i drejtpërdrejtë dështoi të përsëriste përfitimet e kontrollit të elitës. Në mënyrë të ngjashme, ka pak dëshmi për të sugjeruar që ne mund të nxisim sistemin imunitar për të prodhuar këto antitrupa në vetvete, të paktën në sasi të mjaftueshme për tu konsideruar mbrojtëse.
Një nga sfidat më të mëdha me të cilat ballafaqohen hulumtuesit është fakti se induksioni i një bNAb të vetëm ka provuar jashtëzakonisht të vështirë. Në mënyrë tipike, kur shkencëtarët përpiqen të nxisin një përgjigje, trupi do të përgjigjet me një përgjigje kontradiktore, e cila në mënyrë efektive e zbeh efektin. Në thelb është mënyra e trupit të "vendosjes së frenave" në sistemin imunitar për të siguruar se as nuk nën-aktivizohet (siç ndodh me sëmundjet autoimune ) ose nën-aktivizon (siç ndodh me çrregullime imunale shtypëse).
Çështjet më të komplikuara janë rezervuarët latente ku HIV mund të mbrohen nga zbulimi për vite dhe madje edhe për dekada. Problemi është ky: vetëm virusi i qarkullimit të parë mund të neutralizohet nga bNAbs; ato të fshehura në rezervuare celulare nuk munden. Vetëm duke "nisur" HIV-in nga fshehja se bNAbs kanë një shans për të bërë një kurë të përhershme, sterilizuese. Strategjia e shumëllojshme, e njohur gjerësisht si "goditja e goditjeve", sot konsiderohet një prioritet në mesin e ekipeve udhëheqëse të kërkimit të HIV.
Ardhmëria e bNAb Research
Ende duhet të shihet nëse shkencëtarët mund të kapërcejnë ndonjë nga këto pengesa. Ajo që ne dimë me siguri është se N6 tejkalon çdo bNAbs të tjera që momentalisht po hetohet, si në gjerësinë e saj ashtu edhe në potencialin neutralizues.
Për shkak të potencialit të saj, N6 do të duket të ketë një avantazh mbi VRC01 për aq sa mund të jetë në gjendje të injektohet nën lëkurë, sesa me IV. Për më tepër, aftësia e saj për të neutralizuar pothuajse të gjitha llojet e VIH do të thotë se mund të përdoret si një mjet për të trajtuar dhe parandaluar infeksionin.
Ndërsa dikush duhet t'i qasen hulumtimit me një shënim të kujdesit, në letër të gjitha duket mjaft premtuese. Faza e ardhshme do të zgjerohej në sprovat e kafshëve in vivo , që ka gjasa të fillojë diku në fillim të vitit 2017.
Ndërkohë, dy gjyqet e Fazës II do të fillojnë në 2017, duke eksploruar përdorimin e VRC01 si një formë të parandalimit të HIV (njohur gjerësisht si profilaksia HIV para ekspozimit, ose PrEP ).
Gjykimet në shkallë të gjerë njerëzore do të përcaktojnë nëse VRC01 mund të ofrojë një përfitim mbrojtës në mesin e personave të infektuar me HIV, me kusht që dy infuzione intravenoze. E para do të zhvillohet në 24 vende në Brazil, Peru dhe Shtetet e Bashkuara, me një regjistrim prej 2,700 burrave dhe personave transgjinorë që kanë marrëdhënie seksuale me burra . E dyta do të rekrutojë 1,500 gra në Botsvanë, Kenia, Malavi, Mozambik, Afrikë e Jugut, Tanzani dhe Zimbabve.
> Burimet:
> Bar, K .; Harrison, L .; Overton, E .; et al. "ACTG 5340: Efekti i VRC01 në kinetikën virale pas ndërprerjes së trajtimit analitik". Konferenca mbi Retroviruset dhe Infeksionet Opportuniste (CROI); Boston, Massachusetts; Shkurt 22-25, 2016; Konferenca abstrakte 32LB.
> Chun, T .; Sneller, M .; Seamon, C .; et al. "Efekti i infuzionit të antitrupave gjerësisht neutralizues VRC01 në rimëkëmbjen e plazmës HIV". Konferenca mbi Retroviruset dhe Infeksionet Opportuniste (CROI); Boston, Massachusetts; Shkurt 22-25, 2016; Konferenca abstrakte 311LB.
> Eroskin, A .; LeBlanc, A .; Weekes, D .; et al. "bNAber: baza e antitrupave gjerësisht neutralizuese". Kërkimi për acid nukleik. Janar 2014; 42 (baza e të dhënave): D1133-1139.
> Rrjetet e parandalimit të HIV-it (HPTN). "Studimet HPTN: Lista Studimore - HVTN 704 / HPTN 085 dhe HVTN 703 / HPTN 081." Washington DC.
> Huang, J .; Kang, B .; Ishida, E .; et al. "Identifikimi i një Antitrupi CD4-Lidhja në Vendin e HIV që Evoluar Near-Pan Neutralization Bukë". Imuniteti. 15 nëntor 2016; 45 (5): 1108-1121; DOI: 10.1016 / j.immuni.2016.10.027.