Strategjitë e shumëfishta të nevojshme për të parandaluar, zhdukur infeksionin
Historia e zhvillimit të vaksinës së HIV-it është shënuar nga pengesa dhe zhgënjime të shumta, me çdo "zbulim" të dukshëm që paraqet edhe më shumë sfida dhe pengesa për të kapërcyer. Shpesh duket se për një hap përpara që hulumtuesit marrin, një pengesë e paparashikueshme i vendos ato nga një dhe madje edhe dy hapa.
Në disa mënyra, është një vlerësim i drejtë, pasi kemi ende për të parë një kandidat të qëndrueshëm vaksine.
Nga ana tjetër, shkencëtarët në të vërtetë kanë bërë përparime të mëdha në vitet e fundit, duke fituar një pasqyrë më të madhe në dinamikën komplekse të infektimit me HIV dhe reagimin e trupit ndaj një infeksioni të tillë. Kështu që nxitje janë këto përparime që disa tani besojnë se një vaksinë mund të jetë e mundur brenda 15 viteve të ardhshme (mes tyre, laureati i çmimit Nobel dhe zbuluesi i HIV-it Françoise Barré-Sinoussi ).
Nëse një vaksinë e tillë do të jetë e përballueshme, e sigurt dhe e lehtë për t'u administruar dhe shpërndarë në një popullsi mbarëbotërore mbetet për t'u parë. Por ajo që dimë me siguri është se një numër barrierash kyçe do të duhet të zgjidhen nëse ndonjë kandidat i tillë do të lëvizë gjithnjë përtej fazës së provës së konceptit.
3 Mënyra se HIV përpiqet të bëjë përpjekje të vaksinës
Nga pikëpamja më themelore, përpjekjet për të zhvilluar një vaksinë HIV janë penguar nga shumëllojshmëria gjenetike e virusit vetë. Cikli i riprodhimit të HIV nuk është vetëm i shpejtë (pak më shumë se 24 orë), por është i prirur për gabime të shpeshta, duke nxjerrë jashtë kopjet e mutuara të veta, të cilat rekombinojnë në lloje të reja pasi virusi kalon nga personi në person.
Zhvillimi i një vaksine të vetme, e aftë për të zhdukur mbi 60 lloje të dominancës si dhe numri i shtameve rekombinant - dhe në nivel global - bëhet gjithnjë e më sfidues kur vaksinat konvencionale mund të mbrojnë vetëm nga një numër i kufizuar i shtameve virale.
Së dyti, luftimi i HIV kërkon një përgjigje të fuqishme nga sistemi imunitar, dhe kjo përsëri ku sistemet dështojnë.
Tradicionalisht, qelizat e bardha të specializuara të quajtur qeliza T CD4 iniciojnë përgjigjen duke sinjalizuar qelizat vrasëse në vendin e infeksionit. Ironikisht, këto janë qelizat që HIV synon për infeksion. Duke vepruar kështu, HIV hobbles aftësinë e trupit për të mbrojtur veten si popullsia CD4 është varfëruar sistematike, duke rezultuar në ndarjen eventuale të mbrojtjes të quajtur lodhje imune .
Së fundi, çrrënjosja e HIV-it pengohet nga aftësia e virusit për t'u fshehur nga mbrojtja imunitare e trupit. Menjëherë pas infektimit, ndërsa HIV të tjera po qarkullojnë lirshëm në qarkullimin e gjakut, një nëngrup i virusit (i quajtur provirus ) futet në faltore të fshehura celulare (të quajtura rezervuarë latente ). Pasi brenda këtyre qelizave, HIV është i mbrojtur nga zbulimi. Në vend të infektimit dhe vrasjes së qelizës bujtëse, HIV i fshehtë thjesht ndan së bashku me mbajtësin me materialin gjenetik të paprekur. Kjo do të thotë që edhe nëse HIV-i qarkullon pa pagesë është zhdukur, virusi "i fshehur" si potencial për të reaktivizuar dhe për të filluar përsëri infeksionin.
Pengesat për të kapërcyer
Është bërë e qartë në vitet e fundit se kapërcimi i këtyre pengesave do të kërkojë një strategji të shumëllojshme dhe se një qasje e vetme nuk do të arrijë qëllimet e nevojshme për të zhvilluar një vaksinë sterilizuese.
Përbërësit kryesorë të kësaj strategjie do të duhej të adresonin:
- mënyra për të neutralizuar numrin e shtameve gjenetike të HIV
- mënyra për të nxitur përgjigjen e duhur imune të nevojshme për mbrojtje
- mënyra për të ruajtur integritetin e sistemeve imunitare
- mënyra për të pastruar dhe vrarë viruset latente
Progres është duke u bërë në shumë prej këtyre strategjive të propozuara, me nivele të ndryshme të efektivitetit dhe suksesit, dhe mund të përkufizohen si më poshtë:
Nxitja e një përgjigje imune "Përgjithësisht Neutraluese"
Ndër njerëzit që jetojnë me HIV, ekziston një grup i individëve të njohur si kontrollues të elitës (ECs) të cilët duket se kanë një rezistencë të natyrshme ndaj HIV .
Në vitet e fundit, shkencëtarët kanë filluar të identifikojnë mutacionet specifike gjenetike që ata besojnë se japin këtë përgjigje natyrore mbrojtëse. Midis tyre është një mesin e proteinave mbrojtëse të specializuara të njohura si antitrupa gjerësisht neutralizuese (ose bNAbs) .
Antitrupat mbrojnë trupin kundër një agjenti që shkakton sëmundje (patogjen). Shumica janë antitrupa që nuk neutralizojnë gjerësisht, që do të thotë se ata vrasin vetëm një ose disa lloje patogjene. Në të kundërt, bNAbs kanë aftësinë për të vrarë një spektër të gjerë të varianteve të HIV - deri në 90% në disa raste - duke kufizuar kështu aftësinë e virusit për të infektuar dhe përhapur.
Deri më sot, shkencëtarët ende nuk kanë identifikuar mjete efektive për të nxitur një përgjigje bNAb në nivele ku mund të konsiderohet mbrojtëse dhe se një përgjigje e tillë ka të ngjarë të zgjasë disa muaj apo edhe vite. Ndërlikimi i çështjeve edhe më tej është fakti që ende nuk e dimë nëse stimulimi i këtyre bNAbs mund të jetë i dëmshëm - nëse ata mund të veprojnë kundër qelizave të trupit dhe të mohojnë ndonjë trajtim përfitimi mund të korrin.
Meqë thuhet, shumë vëmendje është vënë në vaksinimin e drejtpërdrejtë të një bNAbs në njerëz me infeksion HIV të vendosur. Një bNAb i tillë, i njohur si 3BNC117, duket jo vetëm për të bllokuar infektimin e qelizave të reja, por edhe për të pastruar qelizat e infektuara me HIV. Një qasje e tillë mund të lejojë një ditë për një qasje alternative ose plotësuese në terapi për njerëzit tashmë të infektuar me virusin.
Ruajtja ose Rivendosja e Integritetit Imun
Edhe nëse shkencëtarët ishin në gjendje të nxisin në mënyrë efektive prodhimin e bnAbs, ka gjasa të kërkojë një përgjigje të fuqishme imune. Kjo konsiderohet si një sfidë e madhe, pasi që vetë HIV shkakton zbrazje imune duke vrarë në mënyrë aktive "qelizat T" të CD4 "ndihmës".
Për më tepër, aftësia e trupit për të luftuar HIV me të ashtuquajturat "qelizat e vrara" të CD8 T-qelizave gradualisht zvogëlohet me kalimin e kohës, ndërsa trupi i nënshtrohet asaj që njihet si lodhje imune . Gjatë një infeksioni kronik, sistemi imunitar do të rregullojë vazhdimisht vetveten për të siguruar që nuk është ose mbizotëruar (duke shkaktuar sëmundje autoimune) ose nënkuptuar (duke lejuar që patogjenët të përhapen pa pengesa).
Veçanërisht gjatë infeksionit HIV afatgjatë, nënaktivizimi mund të rezultojë pasi qelizat CD4 fshihen në mënyrë progresive dhe trupi bëhet më pak i aftë për të identifikuar patogjenin (një situatë e ngjashme me atë të pacientëve me kancer). Kur kjo ndodh, sistemi imunitar pa dashje "vë frenat" në një përgjigje të përshtatshme, duke e bërë atë më pak e më pak të aftë për të mbrojtur veten.
Shkencëtarët në Universitetin Emory kanë filluar të eksplorojnë përdorimin e antitrupave të klonuar të quajtur ipilimumab , të cilat mund të jenë në gjendje të "lëshojnë frenat" dhe të ringjallin prodhimin e qelizave CD8.
Një nga pjesët më interesante të hulumtimit, aktualisht në gjyqet e primateve, përfshin përdorimin e "guaskës" me aftësi të kufizuara të një virusi të zakonshëm herpes të quajtur CMV në të cilin futen fragmente që nuk shkaktojnë sëmundje të SIV (versioni primate i HIV) . Kur subjektet janë inokuluar me CMV gjenetikisht të ndryshuar, trupi reagoi ndaj infeksionit "tallës" duke përshpejtuar prodhimin e CD8 T-qelizave për të luftuar atë që ata besojnë se çfarë besojnë se janë SIV.
Ajo që e bën modelin CMV veçanërisht bindës është fakti se virusi herpes nuk eliminohet nga trupi, si një virus i ftohtë, por vazhdon të përsëritet. Nëse kjo i jep afatgjatë mbrojtja imunitare ende duhet të përcaktohet, por ajo siguron një provë bindëse të konceptit.
Pastrimi dhe vrasja e HIV latente
Një nga pengesat më të mëdha për zhvillimin e një vaksine të HIV është shpejtësia me të cilën virusi është në gjendje të krijojë rezervuarë latente për të shmangur zbulimin imun. Besohet se kjo mund të ndodhë sa më shpejt që katër orë në rast të transmetimit të seksit anal - duke lëvizur shpejt nga vendi i infektimit tek nyjet limfatike - deri në katër ditë në llojet e tjera të transmetimit seksual ose jo seksual .
Deri tani, ne as nuk jemi plotësisht të sigurt se sa të gjera apo të mëdha mund të jenë këto rezervuarë dhe as potenciali i tyre për të ndikuar në rimëkëmbjen virale (dmth., Një kthim i virusit) në ato që besohet se pastrohen nga infeksioni.
Disa nga pjesët më agresive të hulumtimeve sot përfshijnë një strategji të ashtuquajtur "kick-kill" duke përdorur agjentë stimulues që mund të "nxjerrin" fshehjen e HIV-it latentë, duke lejuar kështu një agjent sekondar ose strategji për të "vrarë" virusin e sapo ekspozuar.
Në këtë aspekt, shkencëtarët kanë pasur sukses duke përdorur droga të quajtur inhibitorë të HDAC, të cilat janë përdorur tradicionalisht për të trajtuar epilepsinë dhe çrregullimet e humorit. Ndërsa studimet kanë treguar se medikamentet e reja HDAC janë të afta të "zgjojnë" virusin e fjetur, asnjëri nuk ka qenë ende në gjendje të pastrojë rezervuarët ose madje të zvogëlojë madhësinë e tyre. Shpresat aktualisht janë duke u mbështetur në kombinimin e përdorimit të HDAC dhe agjentëve të tjerë të drogës romane (përfshijnë PEP005 , që përdoret për të trajtuar një lloj kanceri të lëkurës me diell).
Më problematike, megjithatë, është fakti se inhibitorët HDAC potencialisht mund të shkaktojnë toksicitet dhe shtypjen e përgjigjeve imune. Si rezultat, shkencëtarët gjithashtu po shohin një klasë të barnave, të quajtur agonistë TLA, të cilët duket se janë në gjendje të nxisin një përgjigje imune dhe jo të "ndezin" virusin nga fshehja. Studimet e hershme të primatit kanë premtuar, jo vetëm një reduktim të matshëm të rezervuarëve latente por një rritje të konsiderueshme në aktivizimin e qelizave CD8 "vrasëse".
> Burimet:
> Rubens, M .; Ramamoorthy, V .; Saxena, A .; et al. "Vaksina e HIV-it: Përparimet e fundit, bllokimet aktuale të rrugëve dhe drejtimet e ardhshme". Gazeta e Hulumtimit të Imunologjisë. 25 prill 2015; Vol. 2015; doi: 10,1155 / 2015/560347.
> Markowitz, M. "Studimi i Kontrolluesit të Elitës së HIV-it (MMA-0951)". Universiteti Rockefeller; Nju Jork, NY; 9 shkurt 2011.
> Schoofs, T .; Klein, F .; Braunschweig, M .; et al. "Terapia HIV-1 me antitrupin monoklonal 3BNC117 nxjerr përgjigje imune ndaj HIV-1". Shkenca. 5 maj 2016; doi: 10.1126 / science.aaf0972.
> Jones, R .; O'Connor, R .; Mueller, S .; et al. "Inhibitorët e Histone Deacetylase dëmtojnë Eliminimin e qelizave të infektuara me HIV nga T-limfocitet citotoksike . " Pathogens PLoS . 14 Gusht 2014; 10 (8): e1004287 DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004287.
> Moody, M .; Santra, S .; Vandergrift, N .; et al. "Toll-Like Receptor 7/8 (TLR7 / 8) dhe TLR9 Agonists bashkëpunojnë për të përmirësuar përgjigjet e antitrupave të zarës HIV-1 në Macaques Rhesus". Gazeta e Virologjisë. Mars 2014; 88 (6): 3329-3339.