EML4-ALK në kancerin e mushkërive dhe rolin e Crizotinib
Nëse mjeku juaj ju ka thënë se keni një rindërtim ALK ose ALK-pozitive të kancerit të mushkërive, mund të ndiheni sikur jeni në një vend që flet një gjuhë të huaj pa përkthyes. Çfarë është saktësisht ALK, sa e zakonshme është rirregullimi ALK dhe si trajtohen njerëzit me kancer të mushkërive ALK-pozitive?
Përcaktimi i një Mutacioni ALK
Një rirregullim ALK është një anomali në një gjen që mund të ndodhë në qelizat e kancerit të tilla si qelizat e kancerit të mushkërive.
Si një rishikim i shpejtë, gjenet janë pjesë e kromozomeve në ADN-në tonë që kodojnë për gjëra të tilla si ngjyra e syve tanë dhe ngjyra e flokëve. Ata janë gjithashtu projekti që kodon për proteinat që drejtojnë proceset që i mbajnë trupat tanë duke ecur mirë - ose të shkaktojnë që qelizat të ndahen dhe të rriten.
Qelizat e kancerit janë qelizat që kanë pësuar disa mutacione gjeni - ndryshime në gjene - në procesin e bërjes së qelizave të kancerit. Ashtu si njerëzit, çdo kancer është i ndryshëm dhe mbart mutacione të ndryshme dhe ndryshime gjenetike. Këto gjenet e mutuara në kodin e tyre për proteinat që janë të parregullta dhe kryejnë funksione jonormale, të tilla si lëvizja e rritjes së një kanceri.
Për të qenë më i saktë, ky mutacion është në të vërtetë një riorganizim i gjenit - një bashkim i dy gjeneve të njohura si ALK dhe EML4 (echinoderm mikrotubul si 4.) Ky gjen i parregullt (një gjen i fuzionit) në anën tjetër përcakton një proteinë jonormale të quajtur tirozinë kinase (ka shumë lloje të kinazave të tirozinës.)
Kinazinat e tirozinës janë enzima (proteina) që veprojnë si lajmëtarë kimikë, duke dërguar sinjale në qendrën e rritjes së qelizave të cilat tregojnë që qeliza të ndahet dhe shumëzohet. Simplistikisht, tirozin kinaza "drejton" ose dikton rritjen e një kanceri (mutacione të tilla si gjenioni EML4-ALK i fuzionit njihen si "mutacione të shoferit".)
Pjesa emocionuese e këtij zbulimi është se tani disa lloje të kancerit mund të trajtohen me frenues të tirozin kinazës, droga që bllokojnë tirozin kinazën (në këtë rast proteina fuzioni EML4-ALK) dhe pengojnë rritjen e kancerit duke bllokuar sinjalet që tregojnë qelizën për të ndarë. Duke kontrolluar në thelb kalimin e "on-off" të kancerit, këto ilaçe kanë përmirësuar jetën e disa njerëzve që jetojnë me kancer që kanë mutacione ALK.
Disa njerëz janë të njohur me një tjetër mutacion të gjetur në disa njerëz me kancer të mushkërive jo të vogla, të quajtur një mutacion EGFR . Ky mutacion gjithashtu rezulton në formimin e proteinave jonormale të kinazës së tyrosinës dhe inhibitori i tirozinës kinazës EGFR Tarceva (erlotinib) ka zgjatur jetën e shumë njerëzve me kancer të mushkërive të cilët kanë një tumor pozitiv për këtë mutacion.
Artikujt e mëposhtëm flasin më tej për rolin e mutacioneve në qelizat e kancerit:
Çfarë është kanceri i mushkërive ALK-Pozitiv?
ALK pozitiv kanceri i mushkërive i referohet njerëzve që kanë një kancer të mushkërive që teston pozitiv për një mutacion ALK (gjenioni EML4-ALK fusion). Ky mutacion është i pranishëm në tre deri në pesë përqind të njerëzve me kancer të mushkërive jo të vogla . Kjo mund të tingëllojë si një numër i vogël në shikim të parë, por duke pasur parasysh numrin e madh të njerëzve të diagnostikuar me kancer të mushkërive çdo vit në SHBA (që llogaritet të jetë mbi 200,000 në 2017), ky numër është në të vërtetë mjaft i madh.
A janë rekrutimet ALK parë vetëm në kancerin e mushkërive?
Ky gjen i shkrirjes EML4-ALK gjendet gjithashtu në disa njerëz me neuroblastoma dhe limfoma të qelizave anaplastike të mëdha .
Sqarimi i mutacioneve në njerëzit me kancer
Një pikë konfuze dhe e rëndësishme për t'u theksuar është se gjenioni EML4-ALK nuk është një mutacion i trashëguar si mutacione BRCA1 dhe BRCA2 në disa njerëz me kancer të gjirit (dhe disa kancere të tjera). Njerëzit të cilët kanë një kancer të mushkërive pozitive për EML4 -ALK fusion gene nuk kanë lindur me qelizat që kishin këtë mutacion dhe nuk trashëgojnë një tendencë për të patur këtë mutacion nga prindërit e tyre. Në vend të kësaj, ky është një mutacion i fituar që zhvillohet në disa qeliza të kancerit si pjesë e zhvillimit të kancerit.
diagnozë
Një mutacion ALK diagnostikohet me profilizimin molekular të një mostre të tumorit. Është e rëndësishme për të bërë këtë testim që të merret një furnizim adekuat i indeve nga një biopsi mushkërive ose kirurgji të kancerit të mushkërive. Hulumtuesit gjithashtu po shqyrtojnë mënyrat për të përcaktuar nëse një mutacion ALK është i pranishëm para se të bëhet testimi gjenetik, ose mund të zëvendësojë testimin gjenetik. Disa gjëra që sugjerojnë një mutacion ALK mund të jenë të pranishme përfshijnë:
- Puna me gjak - Një test i quajtur CEA (antigeni carcinoembryonic) ka tendencë të jetë negativ në njerëzit me mutacione ALK.
- Radiologjia - Në një studim, tumoret pozitive për ALK u dukën të forta dhe nuk kishin diçka të quajtur pamjen e xhamit tokësor. Në të kundërt, 50 për qind e atyre pa mutacion kishin studime radiologjike me një pamje xhami tokësore.
Në këtë kohë, megjithatë, profilizimi molekular (testimi gjenetik) mbetet testi më i mirë dhe është standardi i kujdesit.
Kush ka të ngjarë të ketë një mutacion ALK?
Llojet e mutacioneve të pranishme në kanceret e mushkërive ndryshojnë varësisht nga lloji i kancerit të mushkërive . Gjenet e shkrirjes EML4-ALK janë shumë më të zakonshme tek njerëzit me llojin e kancerit të mushkërive të qelizave jo të vogla të quajtur adenokarcinoma të mushkërive . Kjo thoshte, në raste të rralla, ALK është gjetur tek njerëzit me karcinome qelizore të mushkërive (një lloj tjetër i kancerit të mushkërive jo të vogla të qelizave) dhe kancerit të mushkërive të qelizave të vogla .
Ka edhe njerëz të caktuar që kanë më shumë gjasa të kenë gjenin e shkrirjes ALK. Kjo përfshin pacientët më të rinj, njerëzit që kurrë nuk kanë pirë duhan (ose pinë shumë pak), gratë dhe ata me përkatësinë etnike të Azisë Lindore . Në një studim të fundit, u zbulua se pacientët më të rinj se 40 vjeç u testuan pozitivisht për gjenin e EML4-ALK fusion gati 50 përqind të kohës (në dallim nga 3 deri në 5 përqind të njerëzve të të gjitha moshave me kancer të mushkërive).
Kush duhet të testohet për një Mutacion ALK (Riorganizimi)?
Disa organizata kanë punuar së bashku për të hartuar udhëzime se kush duhet të testohet për një mutacion ALK. Konsensusi ishte se të gjithë pacientët me adenokarcinoma të fazës së avancuar duhet të testohen për mutacione ALK dhe EGFR, pavarësisht nga gjinia, historia e pirjes së duhanit, faktorë të tjerë të rrezikut dhe raca.
Një kufizim është se disa tumore kanë zona që duken të jenë lloje të ndryshme të kancerit të mushkërive. Për shembull, indet në një pjesë të një biopsi mund të duken si adenokarcinoma dhe indet në një pjesë tjetër të mostrës së biopsi mund të duken si kanceri i mushkërive të qelizave të vogla.
Ekzistojnë disa përjashtime që mjekët mund t'i bëjnë këto udhëzime. Për shembull, testimi mund të rekomandohet për dikë që nuk ka pirë kurrë duhan, edhe pse lloji i tyre i kancerit të mushkërive nuk duket të jetë adenokarcinomë. Këto udhëzime ka të ngjarë të ndryshojnë ndërsa mësohet më shumë për këto mutacione, dhe mutacionet e tjera janë zbuluar dhe trajtimet pasuese janë zhvilluar.
Si trajtohet kanceri i mushkërive ALK?
Edhe pse rregullimet e ALK në kancerin e mushkërive u zbuluan vetëm në vitin 2007, një trajtim (tani katër) për njerëzit që kanë këtë mutacion (dhe gjithashtu kanë kancer të mushkërive metastatike) është miratuar tashmë nga FDA. Kjo aprovim nga FDA - vetëm 4 vjet pas zbulimit të riorganizimit - është emocionuese mes një sfondi të trajtimeve të kancerit të mushkërive që nuk kanë rritur dukshëm mbijetesën në dekadat e fundit.
Le të fillojmë duke folur për miratimin e ilaçeve të parë dhe pastaj të përmendim medikamente të tjera të cilat tani janë aprovuar për ata me rregullimet e ALK
Si funksionon ? Barnat - Xalkori (crizotinib) është një frenues i tirozin kinazës. Në këtë rast, Xalkori lidhet me receptorin e kinazës së tirosinës në sipërfaqen e qelizave të kancerit të mushkërive dhe pengon proteina ALK jonormale. Një mënyrë më e lehtë për të kuptuar këtë është që të mendojmë për receptorin e kinazës tirosinë si një bllokim dhe proteina tirozin kinazë (e bërë nga gjeni anormal) si një çelës. Njerëzit me mutacionin ALK kanë një çelës jo normal. Kur çelësi është "futur", sinjalet dërgohen në qendrën e rritjes për të ndarë qelizat pa u ndalur. Medikamente të tilla si Xalkori punojnë duke bllokuar vrimat e çelësit - sikur të keni mbushur vrimën në derën tuaj para me beton. Meqenëse kyç (proteina jonormale) nuk është në gjendje të hyjë në bllokun (lidhet me receptorin), sinjali që qeliza të ndahet dhe të rritet kurrë nuk arrin stacionin e kontrollit dhe ndarja e qelizave (rritja e tumorit) është ndalur.
Sa mirë funksionon? Studimet kanë gjetur se trajtimi me Xalkori rezulton në një mbijetesë mesatare pa përparim prej 7 deri në 10 muaj. Nuk ka përafërsisht një normë përgjigjeje 50 deri në 60% të drogës. Kjo mund të mos duket dramatike, sidomos kur krahasohet me trajtimet për disa kancere të tjera, por vlen të përmendet se njerëzit në këto studime kishin pranuar dhe dështuar kimioterapinë e mëparshme dhe shkalla e pritur e përgjigjes për kimioterapinë tradicionale të mëtejshme do të ishte vetëm rreth 10% me një mesatare mbijetesa pa progresion prej rreth 3 muajsh.
Edhe pse shkalla e përgjigjes me Xalkori është më e mirë se sa me kimioterapinë standarde, studimet nuk kanë gjetur se Xalkori rrit mbijetesën e përgjithshme . Megjithatë, ndërsa mbijetesa është e rëndësishme, cilësia e jetës është gjithashtu e rëndësishme. Vonesa në avancimin e kancerit ka të ngjarë të zvogëlojë simptomat që lidhen me kancerin, dhe në të vërtetë, pacientët e trajtuar me Xalkori kishin më pak simptoma të lidhura me kancerin e tyre të mushkërive (pak gulçim , dhimbje në gjoks dhe lodhje). Është gjithashtu e paqartë nëse ky studim shkalla e mbijetesës pasi njerëzit në këtë studim u lejuan të "kalojnë" dhe të përdorin trajtimin tjetër nëse simptomat e tyre përparuan. Më shumë njerëz ndaluan kimioterapinë dhe u kthyen në krizotinib sesa në anën tjetër.
Që nga miratimi i Xalkori, medikamente të tjera janë aprovuar për trajtimin e kancerit ALK-pozitiv të mushkërive. Kjo perfshin:
- Zykadia (ceritinib)
- Alectinib (alencensa)
Përveç kësaj, një drogë e re për trajtimin e kancerit ALK-pozitiv të mushkërive, Alunbrig (brigatnib) u miratua më 28 prill 2017.
Në kohën e tanishme mendohet se alectinib ofron më shumë mbijetesë pa pagesë se crizotinib (25.7 muaj vs 10.4 muaj) dhe ka më pak efekte anësore. Kjo tha, është e rëndësishme të flisni me onkologun tuaj se cili prej këtyre barnave ka të ngjarë të punojë më mirë për ju.
Është e rëndësishme të mbani në mend se inhibitorët e tirozinës kinazë nuk janë shërim për kancerin e mushkërive , por diçka që lejon një tumor të "mbahen nën kontroll", ashtu si një ilaç për diabetin mund të kontrollojë sëmundjen, por nuk e shëron atë. Shpresohet se në të ardhmen, kanceri i mushkërive, të paktën lloje të caktuara me mutacione të caktuara, mund të trajtohen si sëmundje të tjera kronike si diabeti.
rezistencë
Fatkeqësisht, edhe pse më shumë se gjysma e njerëzve u përgjigjen mirë trajtimit, rezistenca pothuajse gjithmonë zhvillohet me kalimin e kohës dhe droga humbet efektivitetin. Për njerëzit që zhvillojnë rezistencë, ende ekzistojnë alternativa. Alectinib u dha një përcaktim të suksesshëm në vitin 2013 për njerëzit me kancer ALK-pozitiv të mushkërive rezistente ndaj crizotinib. Në mars të vitit 2014 një medikament tjetër - Zykadia (ceritinib) - iu dha një trajtim i shkëlqyer nga FDA. Shkalla fillestare e përgjigjes ndaj Zykadia ishte e ngjashme me ato me Xalkori. Përveç kësaj - shumë njerëz që kishin zhvilluar rezistencë ndaj Xalkorit iu përgjigjën Zykadës. Medikamente të reja janë duke u studiuar në sprovat klinike për njerëzit që zhvillojnë rezistencë dhe disa studiues shpresojnë që në të ardhmen pacientët mund të trajtohen në mënyrë sekuenciale me këto barna ndërsa zhvillohet rezistenca.
Përveç kësaj, tumoret shpesh ndryshojnë (zhvillojnë mutacione të reja) me kalimin e kohës. Ndonjëherë një medikament që synon një tjetër mutacion të trajtueshëm (të tilla si EGFR) mund të funksionojë edhe pse një tumor nuk ishte fillimisht pozitiv për një mutacion EGFR. Shpresohet se në të ardhmen e afërt ne do të jemi në gjendje të trajtojmë kancerin e mushkërive - të paktën këtë nëntipe - në të njëjtën mënyrë si trajtimi i sëmundjeve të tjera kronike.
Cila Drogë është më e mira?
Përpjekjet klinike janë aktualisht duke u përpjekur për të mësuar më shumë se cili prej katër medikamenteve tani në dispozicion punon më së miri. Ekzistojnë disa dëshmi se medikamentet e reja (të dyja me rindërtimet ALK dhe me mutacione të tjera) mund të jenë në gjendje të trajtojnë më mirë metastazat në tru. Për shkak të pranisë së pengesës së gjakut të trurit, një seri kapilarësh të thurur fort që parandalojnë shumë toksina (duke përfshirë kimioterapinë dhe terapitë në shënjestër) nga hyrja në tru, shumë nga barnat që aktualisht kemi në dispozicion për të trajtuar kancerin e mushkërive nuk janë efektive kundër trurit metastazat. Për ata me vetëm disa metastazë të trurit, radioterapia stereotaktike e trurit (SBRT) ose thika kibernetike ka ofruar një mundësi për të trajtuar këto, por në mënyrë ideale, në të ardhmen, do të kemi medikamente që mund t'i trajtojnë këto më mirë.
Kujdes Për Vitamina E Supplements
Gjithmonë kujdesen njerëzit për marrjen e ndonjë shtojce gjatë trajtimit të kancerit pa u folur fillimisht me onkologun e tyre dhe kjo është e rëndësishme me crizotinib (dhe ndoshta edhe terapitë e tjera në shënjestër). Në vitin 2018 u zbulua se një përbërës i vitaminës E quajtur a-tokoferol mund të ndërhynte ndjeshëm me trajtimin e crizotinib. Vitamina E (ose të paktën ky komponent) të dy zbutur aktivitetin e crizotinib, dhe gjithashtu frenoi vdekjen e qelizave të kancerit për shkak të crizotinib. Duket se është e vërtetë vetëm për një-tokoferol, dhe jo komponentë të tjerë të vitaminës E si y-tokoferol. Kjo tha, shumë vitamina E shtojcave dhe shtojcave të tjera vitamina që përmbajnë vitaminë E shpesh kanë një-tokoferol si një përbërës kryesor.
Efektet anësore të trajtimit
Si me kaq shumë trajtime për kancer, medikamente të tilla si Xalkori kanë efekte anësore. Fatmirësisht, shumë nga këto janë shumë më të buta nga ajo që njerëzit përjetojnë gjatë kimioterapisë tradicionale. Simptomat më të zakonshme që njerëzit përjetojnë në Xalkori përfshijnë probleme vizuale, diarre, vjellje, gulçim dhe teste të funksioneve abnormale të funksionit të mëlçisë. Një efekt i rrallë por i rëndë anësor që është vërejtur është zhvillimi i sëmundjes intersticionale të mushkërive që mund të jetë fatale.
E ardhmja
Gjenerimi ALK është një nga shumë mutacionet e pranishme në qelizat e kancerit të mushkërive. Shpresohet që pasi këto të kuptohen më mirë, do të bëhen të disponueshme trajtime të reja në shënjestër që jo vetëm që do të kundërveprojnë me rezistencën, por do të synojnë anomalitë e tjera (mutacionet e shoferëve) në qelizat e kancerit. Në lidhje me crizotinib, mendohet se droga mund të ndihmojë gjithashtu disa njerëz që nuk kanë gjenin e fuzionit ALK, por kanë gjenet tjera anormale të kinazës së tirozinës (si një rirregullim ROS1 ).
Komentet përfundimtare
Në mënyrë që medikamentet të përdoren që mutacione të synuara si ALK, njerëzit me kancer të mushkërive duhet të testohen për mutacionin. Ndërsa udhëzimet rekomandojnë testimin për të gjithë me adenokarcinome të avancuar dhe përdorimi i kësaj teknologjie po rritet, ka ende shumë njerëz që kurrë nuk janë ofruar testin.
Ka disa arsye për këtë. Njëra është se kjo është një zonë shumë e ndryshueshme e mjekësisë, dhe asnjë mjek nuk mund të jetë në krye të çdo gjetjeje të re. Bëj pyetje. Bëni një hulumtim të vogël (ose keni një mik ose një të dashur të hulumtojë tumorin tuaj.) Merrni parasysh një mendim të dytë në një qendër kanceri që sheh një vëllim të madh të pacientëve me kancer të mushkërive.
- Si të zgjidhni një Qendër Mjekimi të Kancerit të Mushkërive
- Hapat e parë kur diagnostikoni sapo me kancerin e mushkërive
- Si të avokoni për veten me kancerin
Një tjetër shqetësim është kostoja. Medikamentet më të reja që synojnë anomalitë në qelizat e kancerit shpesh vijnë me një çmim të pjerrët. Por ka mundësi të disponueshme. Për ata që nuk kanë sigurim, ka qeveri, si dhe programe private që mund të ndihmojnë. Për ata me sigurime, programet e asistencës copay mund të ndihmojnë në mbulimin e shpenzimeve. Në disa raste, prodhuesi i drogës mund të jetë në gjendje të furnizojë medikamente me një kosto më të ulët. Dhe më e rëndësishmja, si pjesëmarrëse në një gjykim klinik , medikamentet, si dhe vizitat në zyrë, shpesh sigurohen pa kosto.
Si një shënim përfundimtar, pa marrë parasysh se sa mësoni nga ekipi juaj mjekësor, nuk ka asgjë si dëgjimi nga njerëzit që kanë qenë në të vërtetë dhe kanë marrë trajtimet që ju ka gjasa të merrni. Shikoni grupet mbështetëse për njerëzit me kancer të mushkërive dhe pyetni nëse dikush tjetër ka një mutacion ALK. Disa organizata të tilla si LUNGevity kanë një shërbim përputhshmërie (LifeLine LUNGevity) në të cilën ata madje mund të përputhen me dikë me kancer të mushkërive që ka një lloj dhe fazë të ngjashme të tumorit.
> Burimet:
> Shoqata Amerikane për Kërkimin e Kancerit. Gjetjet e reja Dyer të hapura për strategjitë e trajtimit të kancerit të mushkërive racionale. 09/18/14 .. http://blog.aacr.org/findings-open-doors-rational-lung-cancer-treatment-strategies/
> Bang, Y. Trajtimi i kancerit të mushkërive ALK-Positive të qelizave jo të vogla. Arkivat e Patologjisë dhe Mjekësisë Laboratore . 2012. 136 (10): 1201-4.
> Calio, A. et al. ALK / EML4 Fusion Gene mund të gjendet në karcinoma të pastra squamous të mushkërive. Gazeta e Onkologjisë e Torturës . 2014. 9 (5): 729-32.
> Doebele, R. et al. Mekanizmat e rezistencës ndaj crizotinib në pacientët me ALK gjen ndryshuan kancerin e mushkërive të qelizave jo të vogla. Hulumtimi Klinik i Kancerit . 2012. 18 (5): 1472-82.
> Dacic, S. Testimi gjenetik molekular për adenokarcinoma të mushkërive: një qasje praktike për mutacione dhe translocione të rëndësishme klinike. Gazeta e Klinikës Patologjike . 2013 25 qershor (Epub përpara print).
> Forde, P., dhe C. Rudin. Crizotinib në trajtimin e kancerit të mushkërive jo të vogla të qelizave. Mendimi i ekspertëve në farmakoterapi . 2012. 13 (8): 1195-201.
> Garber, K. ALK, Kanceri i mushkrive dhe terapia e personalizuar: Paqja e së ardhmes? . Gazeta e Institutit Kombëtar të Kancerit . 2010. 102 (10): 672-675.
> Katayama, R. et al. Mekanizmat e rezistencës së fituar të krizotinibit në kanceret e mushkërive të ALK-së. Mjekësia e Përkthimit Shkencor . 2012. 4 (12): 120ra17.
> Katayama, R. et al. Dy mutacione ALK të reja ndërmjetësojnë rezistencën e fituar ndaj gjeneratës së ardhshme ALK Inhibitori Alectinib. Hulumtimi Klinik i Kancerit . Publikuar në OnlineFirst më 16 shtator 2014.
> Kim, S. et al. Heterogjeniteti i ndryshimeve gjenetike që lidhen me rezistencën e fituar të krizotinibit në kancerin e mushkërive të ALK-së. Gazeta e Onkologjisë e Torturës . 2013. 8 (4): 415-22.
> Lindeman, N. et al. Udhëzues për Testimin Molekulare për Përzgjedhjen e Pacientëve të Kancerit të Mushkërive për Inhibitorët e Kinazës EGFR dhe ALK: Udhëzim nga Kolegji i Patologëve Amerikanë, Shoqata Ndërkombëtare për Studimin e Kancerit të Mushkërive dhe Shoqata e Patologjisë Molekulare. Gazeta e Diagnostikave Molekulare . 2013. 15 (4): 415-53.
> Nagashima, O. et al. Prevalenca e lartë e anomalive të gjeneve në pacientët e rinj me kancer të mushkërive. Journal of Thoracic Disease . 2013. 5 (1): 27-30.
> Ou, S. et al. Crizotinib për trajtimin e kancerit të mushkërive të qelizave jo-të vogla të ristrukturuar ALK: një histori suksesi për të sjellë në dekadën e dytë të terapisë molekulare në shënjestër në onkologji. Onkolog . 2012. 17 (11): 1351-75.
> Pluzanski, A., Piorek, A., dhe M. Krzakowski. Crizitinib në trajtimin e tumoreve të mushkërive jo të vogla të qelizave. Onkologjia bashkëkohore (Pozn) . 2012. 16 (6): 480-484.
> Ren, S. et al. Analiza e mutacioneve të shoferëve në pacientët aziatikë jo-duhanpirës aziatikë me adenokarcinoma pulmonare. Biokimi i qelizave dhe biophysiologjia . 2012. 64 (2): 155-60.
> Shaw, A. et al. Crizotinib kundrejt kimioterapisë në kancer të mushkërive ALK-pozitive të mushkërive. Gazeta New England e Mjekësisë . 2013. 368: 2385-2394.
> Sundem G. Universiteti i Kolorados Qendra e Kancerit. ALK-pozitive kanceri i mushkërive zhvillon rezistencën e crizotinib - tani çfarë? 06/04/12. http://www.coloradocancerblogs.org/alk-positive-lung-cancer-develops-crizotinib-resistance-now-what/
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. et al. Një komponent i rëndësishëm i Vitamina E, a-Tocopherol pengon aktivitetin anti-tumor të Crizotinib kundër qelizave të transformuar nga EML4-ALK. Gazeta Evropiane e Farmakologjisë . 2018 shkurt 11. (Epub para print).