Janë Inhibitorët e JAK të klasifikuar si droga biologjike?
Frenuesit JAK (Janus kinase) janë një kategori e barnave të përdorura për trajtimin e artritit reumatoid . Frenuesi i parë i JAK, Xeljanz (tofacitinib citrate) , u miratua nga FDA më 6 nëntor 2012. Të tjerë janë në zhvillim. Evolucioni i inhibitorit JAK si një trajtim për artritin reumatoid, erdhi në këmbët e përparimeve në imunologjinë dhe biologjinë molekulare që çoi në zhvillimin e barnave biologjike .
Le të shqyrtojmë rolin e inhibitorëve JAK në sistemin imun dhe në menaxhimin e artritit reumatoid.
Citokina shpjegoi
Shumica e njerëzve me artrit reumatoid (dhe sëmundje të tjera inflamatore) ndoshta nuk ishin të njohur me termin mjekësor, citokinet , përpara se të aprovohej ilaçi i parë biologjik Enbrel (etanercept) në vitin 1998. Për të kuptuar se si funksionojnë barnat biologjike, kurs në imunologji.
Pacientët mësuan se citokinat janë proteina që prodhohen nga qelizat dhe se ato janë të përfshira në rregullimin e përgjigjeve inflamatore . Citokinet ndërveprojnë me qelizat e sistemit imunitar për të rregulluar përgjigjen e trupit ndaj sëmundjeve dhe infeksionit dhe për të ndërmjetësuar në proceset normale të qelizave në trup. Citokinet gjithashtu përfshihen në përgjigje autoimune jo normale. Ekzistojnë disa lloje të ndryshme të citokineve.
Drogat biologjike janë krijuar për të ndërhyrë me funksionin e citokinës (p.sh., për të penguar ose bllokuar TNF (faktori i nekrozës tumore) dhe disa nga interleukinat (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23) sinjali i dytë i nevojshëm për aktivizimin e qelizave T, dhe për të zbrazur qelizat B.
Ndërsa droga të ndryshme biologjike kanë caqe të ndryshme brenda sistemit imunitar, qëllimi është i njëjtë - për të lagur molekulat proinflamator, duke kontrolluar kështu sëmundjen reumatike .
Medikamente të vogla molekulare për artrit reumatoid
Një frenues JAK nuk klasifikohet si një ilaç biologjik. Në vend të kësaj, ai klasifikohet si një molekulë e vogël DMARD (ilaç anti-reumatik që modifikon sëmundjet).
Caku i një inhibitori JAK është rruga JAK e cila është një rrugë sinjalizuese e vendosur brenda qelizave që kanë një rol të rëndësishëm në procesin inflamator të lidhur me artriti reumatoid. Në mënyrë të veçantë, JAKs (Janus kinases) janë enzima intracellulare (p.sh., kinazinat tyrosine të proteinave citoplazmatike) që transmetojnë sinjale nga receptorët e shumëfishtë të citokinës tek bërthama e qelizave.
Ka thuhet se më shumë se 500 kinaze në "kinome" të njeriut dhe janë të ndarë në tetë familje. JAK-të janë në familjen e proteinës kinazë tyrosine-një familje e cila ka 90 anëtarë. Familja Janus kinase (JAK) përfshin TYK2, JAK1, JAK2 dhe JAK3.
Sapo studiuesit kuptuan rolin e rëndësishëm që JAKs luanin në sinjalizimin e citokineve, ato u bënë më tepër një fokus i studimeve klinike. Tofacitinib ishte i pari inhibitor i JAK për t'u testuar dhe miratuar klinikisht për artrit reumatoid. Tofacitinib, i cili është prodhuar nga Pfizer, Inc., pengon JAK3 dhe JAK1, dhe JAK2 në një shkallë më të vogël. Tofacitinib nuk ndikon dukshëm në TYK2.
Tofacitinib-Inhibitori i Parë i JAK-ut i miratuar për artritin reumatoid
Tofacitinib (emri i markës Xeljanz) është aprovuar si një trajtim për të rriturit me artrit reumatoid mesatarisht të rëndë-aktiv, të cilët kishin një reagim ose intolerancë të pamjaftueshme ndaj metotreksatit .
Xeljanz është një mjekim me gojë, i disponueshëm si një pilulë 5 mg që duhet marrë dy herë në ditë. Mund të merret me ose pa ushqim. Ekziston gjithashtu një dozë 11 mg një herë në ditë në dispozicion, i quajtur Xeljanz-XR (lirim i zgjatur). Xeljanz mund të merret vetëm (dmth., Përdoret si monoterapia), ose mund të kombinohet me metotreksat ose disa prej DMARDs jo-biologjike. Xeljanz nuk duhet të përdoret me barna biologjike.
Siguria e drogave inhibitore të JAK
Meqë siguria është vlerësuar në lidhje me Xeljanzin (tofacitinib), hulumtuesit kanë përfunduar se është e krahasueshme me barnat biologjike. Ka një rritje të rrezikut të infeksioneve, anomalive të mundshme me teste të funksionit të mëlçisë dhe potencialin për neutropenia (niveli i ulët i neutrofileve, lloj i qelizave të bardha të gjakut), hiperlipidemia (lipide ose yndyra në gjak) dhe kreatininës serum përdorimi i tofacitinib.
Një paralajmërim i Black Box ishte kërkuar si pjesë e miratimit dhe etiketimit të tofacitinib për të paralajmëruar këto efekte serioze negative.
Baricitinib
Baricitinib ishte frenuesi i dytë i JAK që paraqiti një NDA (New Drug Application) në FDA në janar 2016. FDA ka zgjeruar periudhën e shqyrtimit të Baricitinib për të lejuar kohë për shqyrtimin e të dhënave shtesë të ofruara nga prodhuesi i drogës, Lily dhe Incyte. Të dhënat shtesë janë dhënë në përgjigje të një Kërkese Informacioni të FDA. Informacioni shtesë shihet si një ndryshim i madh në NDA origjinale dhe shton 3 muaj për periudhën e shqyrtimit.
Në dhjetor të vitit 2016, Komiteti Europian i Medicinave për Produkte Medicinale për Përdorim të Njerëzve (CHMP) rekomandoi dhënien e një autorizimi të marketingut në Bashkimin Evropian (BE) për Olumiant (baricitinib). Baricitinib rekomandohet për trajtimin e të rriturve me arthritis reumatike të moderuar dhe të rëndë, të cilët nuk janë përgjigjur në mënyrë adekuate ose që nuk janë në gjendje të tolerojnë një ose më shumë droga anti-reumatike që modifikojnë sëmundjet (DMARDs).
Baricitinib është një inhibitor oral JAK1 / 2 një herë në ditë i treguar për trajtimin e artritit të moderuar të rëndë reumatoid. Të dhënat e hulumtimit klinik kanë treguar përmirësim të ndjeshëm në dhimbje, lodhje, funksion fizik dhe cilësi fizike të lidhura me shëndetin në pacientët që nuk kanë trajtuar më parë dhe në ata që kanë dështuar droga të tjera.
Një Fjalë Nga
Për të përsëritur, inhibitorët e JAK klasifikohen si DMARD të molekulës së vogël, jo droga biologjike. Dallimi kryesor është se frenuesit JAK punojnë brenda qelizave (brenda qelizave) dhe drogat biologjike kanë objektiva ekstracelulare (p.sh., receptorët në sipërfaqen e qelizave). Gjithashtu, inhibitorët JAK janë droga me gojë, ndërsa biologët janë injectable ose administrohen nga infuzion.
Meqenëse njerëzit me artriti reumatoid nuk kanë të njëjtën përgjigje ndaj trajtimit, është e rëndësishme që të zhvillohen dhe të vihen në dispozicion opsionet e reja të trajtimit. Përveç tofacitinib dhe baricitinib të cilat u diskutuan më lartë, triat klinike të fazës III janë në progres duke përdorur filgotinib dhe ABT-494-të dy inhibitorët JAK1.
> Burimet:
> Furst, Daniel E., MD. Përmbledhje e Agjentëve Biologjikë dhe Frenuesit e Kinazës në Sëmundjet Reumatike. Uptodate. Përditësuar më 2 shkurt 2017.
> McInnes, Iain B., PhD. Rrjetet e citokineve në semundjet reumatike: Implikimet për terapinë. Uptodate. Përditësuar më 5 nëntor 2015.
> Nakayamada, S. et al. Progres i kohëve të fundit në inhibitorët e JAK për trajtimin e artritit reumatoid. Biodrugs. Tetor 2016.
> O'Shea, John J. et al. Inhibitorët e Janus Kinase në Sëmundjet Autoimune. Analet e Sëmundjeve Reumatike. Prill 2013.
> Elvidge, Suzanne. FDA vonon vendimin për Lilly dhe Incyte's Arthritis Drug. BiopharmaDIVE. 17 janar 2017.